虽然二者研究对象不同,但寻求的规律是相同的,都是为了探索物质的浓度随时间的变化规律。这就有可能将比较成熟的化学动力学原理和方法用来研究药物在人体中的复杂生化过程。下面仅就药物在人体中的代谢过程作一些这方面的讨论。
化学动力学在药物代谢中的应用药物的起效取决于药物的吸收与分布,作用的终止则取决于药物的消除。药物的消除主要靠药物在体内的代谢过程来实现,其消除方式是体内的生物转化。生物转化的产物多数是灭活的代谢物,使药物的药理性减少或消失,药物本身及其作用均趋消除。因此,药物的消除在体内起着重要的解毒作用。正因为如此,研究药物在体内的消除作用,可以帮助人们了解如何控制药物用量和控制多次用药的间隔,使药物的毒副作用降低在安全范围。研究药物的消除过程最重要的是要搞清楚药物在消除过程中的血药浓度的衰减规律,其中心问题是药物的消除速率。
一级消除速率绝大多数药物在体内的消除过程是按一级动力学规律进行的。根据化学动力学原理,一级反应的动力学规律如下:
-dcdt=kc①lnCt=-kt+lnC0②t1/2=ln2k③式中,C0和Ct分别是初始血中药物浓度和经时间t时血药浓度;t1/2是半衰期,意指血药浓度降低一半时所需的时间;k为速率常数,温度一定时对给定药物为一常数。
根据以上三式,我们可以总结出药物的一级消除规律:
式表明,血中药物消除速率(-dcdt)与血药浓度(C)成正比,即血药浓度越高,单位时间内消除的药量越多。血药浓度降低后,药物消除速率按比例下降。
已消除的药量占原药量的分数称消除率,用y表示,则y=(C0-Ct)/C0,将其代入②式得:y=1-e-kt,该式表明药物消除率随时间的增长按一定关系增大,或者说体内药物按一定比例衰减。
式表明,对给定药物,其半衰期t1/2恒定与血药浓度无关。这也就是说不管血药浓度如何,药量消耗一半的时间都是相同的。依这一原理,不难得出结论:第一个半衰期时,药量消除一半,第二个半衰期时药量消除一半的一半,故可得出药量累计消除百分比与半衰期数的关系。
药量累计消除百分比:100%∑nn=1(12)n式中n表示半衰期数。如经5个半衰期时,将n=5代入上式,则药量累计消除96.9%。
按照药理知识,当药物在体内的吸收速率等于消除速率时,血药浓度为稳定浓度,稳定浓度是药物显现最大药效的时候。实验证明,具有一级消除速率的药物,在多次恒速(定时、定量)给药时,经5个半衰期后血药达到稳定浓度。但由于一级动力学的半衰期与浓度无关,是一个恒定值,因此多次给药虽可以增加血药浓度,却不能缩短到达稳定浓度的时间,这就是说不要企图用增加剂量来加快到达药物全效的时间或延长药物的效应。
零级消除速率根据化学动力学知识,零级反应动力学规律如下:
根据以上三式,我们可以总结出药物零级消除速率的规律:
式表明,消除速度(-dcdt)恒定与血药浓度无关,即恒量衰减。这种情况大多出现在某些药物用量过大时。因药量过大超过机体最大消除能力,此时的消除速率已达最大值,再增加药量对消除速率不再有影响,表现出消除速率与血药浓度无关,呈零级动力学特征。
从式可知,与一级消除速率不同,它的半衰期不是一个恒定值而与血药浓度成正比,血药浓度越高,半衰期越大,消除时间越长。
将式变形:C0-Ct=kt,则C0-CtC0=ktC0消除率:y=ktC0一级消除率与血药浓度无关,上式表明零级消除率与初始血药浓度有关,且成反比关系。这说明血药浓度越高,消除率越小,消除时间越长,若多次用药时增加剂量可以大大增加血药浓度,消除时间大大延长,易引起蓄积中毒。
药物的动力学稳定性药物及其制剂的稳定性主要有化学稳定性、物理稳定性和微生物稳定性三类,其中以化学稳定性最为重要。化学稳定性是指与化学变化有关的稳定性,主要化学变化有:水解、氧化、光解等。研究化学稳定性的主要内容之一是研究药物含量的变化与降解时间的关系,这就是动力学稳定性问题,其核心是降解速率的大小。药物降解速率越大,则稳定性越小,降解速率越小,稳定性越大。由此,通过化学动力学计算可预测药物稳定存在的有效期,以便定量的比较药物之间的稳定性。
药物有效期的预测药物在存放时,一般药物降解至90%,则失效。
大多数药物储存过程中的变质失效符合一级动力学规律。用一级反应的动力学方程可计算此类药物的有效期t0.9。
将②式变形:kt=lnC0Ct将CtC0=90%代入上式,得有效期:
t0.9=(ln10.9)/k=0.105/k例如,乙酰磺胺和盐酸丁卡因水剂的失效过程符合一级动力学规律,室温下(25℃)其速率常数分别为2.85×10-6h-1和7.22×10-6h-1,将它们代入上式,则得乙酰磺胺和盐酸丁卡因的有效期t0.9分别为4.2年和1.66年。可见,室温下乙酰磺胺要比盐酸丁卡因稳定。
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