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[关键词] 心肌病,扩张型;自身免疫
扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)是指左室扩大或左右双心室扩大伴有心肌收缩功能障碍,最终演变为充血性心力衰竭的心肌疾病。其临床主要表现为充血性心力衰竭、心律失常,甚至猝死;病死率高,5年生存率不及50.0%,严重危害人类健康尤其是青少年和儿童。近年来认为DCM的发病机制与病毒感染和自身免疫密切相关。
众多临床和流行病学研究显示,病毒性心肌炎可进展为DCM。病毒性心肌炎演变成DCM的机制至今仍不清楚,最近研究发现,病毒感染直接对心肌细胞造成损伤以及其诱导的自身免疫损伤在这个演变过程中发挥着重要的作用〔1-2〕,尤其是自身免疫机制。大量研究证实,自身免疫反应在DCM的发生发展中起着重要作用,例如,清除实验性病毒性心肌炎小鼠中的病毒后,心肌炎仍持续存在,外周血中仍可检测出抗心肌自身抗体,并且最终演变成DCM,这一结果表明,病毒介导的自身免疫反应参与了心肌损伤,促进心肌病的发生发展。
业已证明,在DCM患者血清中存在多种抗心肌自身抗体,例如:抗肌球蛋白重链自身抗体(MHC)、抗腺嘌呤核苷酸(ADP/ATP)转运体自身抗体(ANT)、抗β1肾上腺能受体自身抗体(β1)、抗毒蕈碱胆碱能受体2自身抗体(M2)等〔3〕;它们通过诱导能量代谢障碍、细胞毒性反应和心肌细胞的钙超负荷等作用促进心肌炎及其后的心肌病的发生发展〔4〕。Xiao等〔5〕发现,DCM患者血清存在一种致心律失常的抗钙通道自身抗体(CC-AAbs),该抗体通过延长动作电位时程和触发早期后除极诱导室性心动过速,在32个月随访中显著增加了DCM患者猝死率。以前研究认为,这些自身抗体是在Th2细胞辅助下由B细胞产生的。然而,最新研究〔6〕表明,在IL-4-/-或Teb-/-IL-4-/-小鼠体内通过MHC肽免疫能诱导抗MHC自身抗体的产生及建立实验性自身免疫性心肌炎。这一结果提示,仅Th 2细胞仍不足以解释自身免疫性心肌炎B细胞介导自身抗体产生的机制,其他Th细胞也可能参与其中。Th 17细胞是独立于Th 1和Th2细胞之外新鉴定的可分泌IL-17的另一类CD4+效应性T细胞,它与Th 1细胞共同参与心肌炎患者的炎症反应。我们的研究发现,Th 17细胞在急性病毒性心肌炎(AVMC)患者的体液免疫中起着重要作用;AVMC患者外周血Th 17和Th 1细胞显著增加,而不是Th 2细胞;但当AVMC进展为DCM时,其外周血Th 2和Th 1细胞显著增加,而不是Th 17细胞〔7〕。这些结果表明,在病毒感染的不同阶段,介导心肌炎症反应的免疫细胞发生变化。该实验小组还发现,通过中和IL-17可抑制抗ANT自身抗体的产生,认为Th 17产生的IL-17调节柯萨奇病毒B3诱导的AVMC的抗病毒免疫和自身免疫的平衡,且IL-17可能成为AVMC新的治疗靶点〔8〕。
在正常机体,免疫系统通过维持外来抗原的反应性和自身耐受的平衡来保持体内免疫稳态。当机体的自身免疫耐受系统遭到破坏时,可以导致自身免疫性疾病的发生。机体自身免疫耐受通过中枢阴性选择和外周的克隆无能、克隆忽视以及调节性T细胞发挥主动免疫抑制作用维持〔9〕,尤其是调节性T细胞的免疫抑制作用是机体维持自身免疫耐受的重要机制,并且是机体免疫耐受机制中惟一能够以主动方式抑制免疫反应的机制。体内CD4+CD25+FOXP3+Treg细胞的数量缺乏和(或)功能障碍对自身免疫性疾病具有易感性的观点已逐渐被认可〔10〕。在DCM动物模型中,Huber等〔11〕通过肿瘤坏死因子转基因小鼠(TNF1.6小鼠)模型研究发现,H310A1病毒感染TNF1.6小鼠可以使已扩大的心脏缩小和减轻心肌炎症,这一机制是通过病毒诱导活化CD4+CD25+Foxp3+T细胞抑制自身免疫反应而实现的。并且在我们的肌球蛋白诱导自身免疫性心肌炎大鼠模型研究中,发现CD28超激动剂对免疫性心肌炎有一定的干预和治疗作用,其机制可能与其上调Foxp3的表达,诱导CD4+CD25+Treg增殖与活化,从而调节机体免疫反应减轻自身免疫性心肌炎大鼠心脏损害有关〔12〕。
同时,我们在临床研究中也证明,DCM患者外周血中CD4+CD25+T细胞在CD4+ T细胞中的百分比与正常对照组相比明显下降,并且DCM体内·83·临床心血管病杂志2011年2月第27卷第2期PBMCs表达的FOXP3 mRNA和蛋白水平均明显下降。更有意义的是,研究发现,DCM患者体内的CD4+CD25highCD127low/- T细胞抑制同源CD4+CD25-T细胞增殖的功能并无缺陷,而是CD4+CD25-T细胞抵抗Treg细胞的抑制效应〔13〕。因此,如果能有效地提高Tresp细胞对Treg细胞的抑制作用的敏感性和增加Treg细胞数量等可能会减缓DCM的进展。
尽管DCM的发病机制复杂且至今仍未完全阐明,但许多研究已经充分证明其发病机制与自身免疫密切相关。因此,如何维持自身免疫平衡及重建免疫稳态将成为有效防治DCM的关键,同时也是目前研究AVMC转变成DCM的热点。
