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 [摘要]　目的:论述人体生物节律和时辰药理学的关系,结合临床合理用药。方法:参考有关文献和资料,结合临床实际,进行汇总,分析并加以阐述。结果:同一种药物,同一剂量,在1d中的不同时间服用,其疗效和毒性可能相差几倍,甚至几十倍。结论:临床用药若能依据人体的生物节律和药物作用的时辰节律来选择最佳用药时间,确定给药方案,既可提高疗效,还可减少药物用量,并最大限度地减少不良反应的产生。

[关键词]　生物节律;时辰药理学;择时用药

人体的生理变化可在某些频率范围内以固定的波形反复出现,这种人体的心理和生理活动按照一定的方式作周期性变化的规律称为人体的生物节律。现对人体的生物节律和时辰药理学的关系,以及时辰药理学对择时用药的指导意义进行阐述。

1　生物节律与时辰药理学的关系

人体的生物节律对人的一生都起着调节影响作用,表现了独特、严谨和有规律的运转变化。对人的生理功能、疾病的发生与转归、药物的治疗效应都有十分密切的关系。现代生物学和药理学研究表明,人体的激素分泌、酶的活性都呈节律性变化,机体对药物的生物利用度、血浓度、代谢和排泄等也具有昼夜节律性的改变。例如,皮肤对组胺或灰尘等过敏原的反应,在19~23时之间为高峰;呼吸道对乙酰胆碱和组胺反应之峰值在0~2时之间。冠心病心肌缺血发作也有昼夜节律,动态心电图检测发现,心肌缺血有两个高峰,主峰在上午6~12时,次峰为下午18~24时,尤以第1主峰为明显。有报道,在醒后4~6h内心肌缺血次数为全天的(30~ 40)%。与此相一致,上午7~11时最易发生心源性猝死与心肌梗死[1]。以肾上腺疾患中有代表性的醛固酮分泌过多症为对象进行探讨,经24h观察其醛固酮分泌的动态变化, 发现肾上腺瘤患者在上午4~8时醛固酮分泌达峰值;而肾上腺皮质增生患者24h呈较平坦的位相。以此生物节律分析,有助于肾上腺瘤和肾上腺皮质增生这两种疾病的鉴别诊断。动物毒性试验结果也可受生物节律的影响,如苯巴比妥 (190mg·kg-1)用于大白鼠[2],14时给药则动物全部死亡, 而在23时至1时之间给药,则动物全部存活。与此相反,烟碱对大白鼠的毒性则以14时给药为最小[3]。大鼠注射相同剂量的苯丙胺,3时给药死亡率为78%,但8时给药死亡率仅7%。给小鼠腹腔注射盐酸普萘洛尔,3时毒性最大,LD50为95.8mg·kg-1,11时毒性最小,LD50为129.4mg·kg-1。因此,依据生物节律的规律,科学、合理地选择用药时间,对提高药物的治疗效应,最大限度地减少不良反应,促进机体的健康恢复至关重要。

2　时辰药理学对临床合理用药的指导意义

时辰药理学研究证明,某些药物在1d中有最佳用药时间,择时用药可发挥最佳疗效,因为择时用药顺应了人体生物节律的变化,可充分调动人体积极的抗病因素,增强药物疗效,避免或减少不良反应的产生,还可诱导紊乱的人体节律恢复正常,有利于疾病的治疗。

2.1　糖皮质激素类药的择时应用　人体内激素的分泌具有明显的昼夜节律,因此,必须长期应用糖皮质激素(GC)类药时,采用早晨1次给药或隔日早晨1次给药的用法,可以减轻对下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质系统的反馈抑制而减少肾上腺皮质功能下降、甚至皮质萎缩的不良后果。在午夜给予 GC,即使剂量并不大,次日肾上腺皮质分泌的生理高峰也可受到明显抑制。例如用地塞米松、泼尼松等控制某些慢性疾病时,采用隔日给药法,即把48h用药量在早饭后8点1次服用,其疗效较每日用药好,不良反应小。有人观察到1天4 次以相同间隔给予强的松龙2.5mg,可使肾上腺皮质激素内源性分泌减少50%,而在清晨1次给予10mg,则几乎无影响[4]。长期接受GC治疗的患者发生骨折的危险性升高;GC 使用者发生髋关节骨折及桡关节远端骨折的危险性是非GC 使用者的2倍。骨丢失的程度取决于GC治疗的持续时间与剂量。泼尼松>7.5mg·d-1时,常伴显著的骨丢失,隔日给药并无益处;泼尼松<7.5mg·d-1时,骨丢失和骨折的风险减少[5]。

2.2　降血压药的择时应用　人的血压在1d之中不是恒定不变的,大多数呈“两峰一谷”的状态波动,即上午9~11时、下午16~18时最高,从晚上18时起呈缓慢下降趋势,至次日凌晨2~3时最低。尤其是老年高血压病人,这种“两峰一谷”的波动节律更为显著,有明显的低谷与高峰。所以,出血性中风多发生于白天,而缺血性中风多发生于夜间。一般降压药物的作用是在服药后0.5h出现,2~3h达峰。因此,高血压病人应将服药时间由传统的3次·d-1改为上午7时和下午14时两次为宜,使药物作用达峰时间正好与血压自然波动的两个高峰期吻合,产生最好的降压效应。而轻度高血压病患者切忌在晚上入睡前服药,中、重度病人入睡前也只能服白天量的1/3。这是因为,晚上入睡后,血压就会进一步下降,在脑动脉硬化的基础上形成脑血栓。尼群地平、卡托普利均以清晨1次顿服2片为好。老年高血压患者,如清晨 1次顿服效果不满意,至下午仍有血压高峰出现,可在下午 15时左右再加服1片。而吲达帕胺、美多洛尔、氨氯地平、珍菊降压片等降压药,以上午9~10时或下午14~16时服用为宜。胍乙啶在上午服用疗效最好,但引起直立性低血压的不良反应也最明显,而在下午应用,却又不足以降低血压,故上午应减少用量,下午则需增加剂量[6]。

2.3　利尿药的择时应用　氢氯噻嗪宜早上7时服用,不良反应最少。呋喃苯胺酸(速尿)于上午10时服用,作用最强[6]。

2.4　强心苷的择时应用　心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高,比其它时间给药的疗效约高40倍。还发现暴风雪和气压低时,人体对强心苷的敏感性显著增强,如在早晨或遇有暴风雪时注射强心苷应减少剂量,否则易出现毒性反应。

2.5　抗心绞痛药的择时应用　研究证明,三硝酸盐药物在午前使用可以明显扩张冠状动脉,治疗心绞痛;而在午后使用同样剂量的三硝酸盐药物则无法扩张冠状动脉。德国和美国的医生证明,一硝酸盐和二硝酸盐类药物在早晨6时到中午12时对患者的心电图ST段具有最有利的影响,用药后 5~6h药效可达到最高峰。所以医生建议,这一类心血管病患者最好在早晨醒来时或起床后马上服用硝酸盐类药物。普奈洛尔在午夜2时使用对病人的心搏影响较小,不能有效抑制导致心脏病的心率过速,而在早晨8时和中午12时给予患者,可以大大减少患者的心搏数,抑制心脏病的发作[7]。

2.6　抗癌药的择时应用　肿瘤细胞与正常细胞具有不同的生物钟,癌细胞在上午10时生长最快,第2个生长小高峰在 22~23时,而正常细胞则是下午16时生长最快,因此应在正常细胞不作快速分裂时给予化疗。所以肿瘤病人最佳治疗时间是上午10时,这时进行化疗,用药最省,效果最好,不良反应最小[8]。