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摘要：姜黄素具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗抑郁和抑制组织因子等多种药理作用。本文综述了近几年姜黄素衍生物药理活性的研究现状，论述了姜黄素及其衍生物的结构与其抗氧化、抗炎和抗肿瘤的药理作用的关系，为姜黄素的开发利用提供基础。

关键词：姜黄素衍生物；药理活性；构效关系

姜黄（Curcuma longa L）为姜科姜黄属植物，作为传统药物已有数百年历史，药用其根茎，主要用于治疗内外伤、肝病尤其是黄疸）、解毒、关节疼痛（类风湿性关节炎）等〔1~4〕。姜黄素（Curcumin/Diferuloylmethane,〔1,7-二（4-羟基-5-甲氧基苯基〕-1,6-庚二稀-3,5二酮〕是一种低分子量的多酚类化合物，通常认为是姜黄中的最主要活性成分，其结构式（见图对其研究发现具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗HIV、抗风湿、降血糖、降血脂、抗肝细胞毒性以及抗老年痴呆症等〔5~9〕广泛的药理活性。此外，姜黄素另一显著特点是毒性小，安全性高。故近年来，以其为先导化合物，进行结构修饰合成大量的衍生物已成为国内外研究热点。本文就目前姜黄素衍生物的药理活性及构效关系做一综述。

1    姜黄素及其衍生物的药理活性·

1　抗肿瘤作用　姜黄素具有明确的抗肿瘤活性，抗瘤谱较广，毒副作用小，是一种具有广泛应用前景的新药。美国国立肿瘤研究所已将姜黄素列为第三代癌化学预防药，它的抗肿瘤活性已经成为国内外学者的研究热点。迄今，大量体内外实验证明姜黄素可以抑制多种肿瘤细胞系的生长，譬如血癌、脑癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌等〔10〕。各项临床研究数据也显示姜黄素对家族型腺瘤性息肉病、胰腺癌〔11〕、多发性骨髓瘤具有很好的预期治疗作用。此外，在姜黄素治疗结肠癌时发现，患者对它耐受性极好而且在大剂量时也未表现出毒性〔12〕。Aggarwal等〔13〕称姜黄素的抗肿瘤作用的分子基础是调控各类靶点，如转录因子、生长调节基因、粘附分子、细胞凋亡基因、血管生成调节基因以及细胞信号分子。姜黄素能下调TNF-α含量以及抑制NF-κB和AP-1的活性。Lata G·Menon等〔14〕研究称姜黄素能抑制肿瘤细胞基质中的金属蛋白酶，从而有效地抑制肿瘤细胞的迁移。最新研究发现姜黄素能抑制醛糖还原酶在败血症、葡萄膜炎、动脉粥样硬化等炎症引起的疾病中起到关键的作用，在肝癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌等肿瘤细胞中过度表达，AR可启动和加速由氧化应激诱导NF-κκB,内皮细胞转录因子）激活的通路，产生系列炎症反应及肿瘤细胞增殖，抑制AR活性可促进肿瘤细胞凋亡是研究开发抗肿瘤药物新途径〔15,16〕。由此可见，姜黄素是一种很有潜力的抗肿瘤药物。

1·2　抗炎和抗氧化作用　姜黄素的抗氧化和抗炎活性已得到临床证实并且用于治疗各种炎症性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化病、哮喘、支气管炎、类风湿性关节炎等〔17〕。早在1999年，Prieto等〔18〕利用磷钼蓝分光光度法验证了姜黄素的抗氧化活性等同于维生素C和E。姜黄素的抗氧化活性表现在显著的自由基清除能力，如超氧负离子、羟基〔19〕以及NO〔20,21〕。此外，姜黄素能抑制脂质过氧化反应，维持各种抗氧化酶的活性，如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化酶（GTP）等。杨开艳等〔22〕研究姜黄素对脂多糖激活的小胶质细胞诱导型iNOS表达的影响，结果表明20μmol·L-1姜黄素能够有效提高细胞和GSH-Px（机体内广泛存在的一种催化H2O2分解的酶）的活性。而SOD和GSH-Px是体内广泛存在的两种抗氧化酶均属于酶促自由基清除系统。可见，姜黄素具有较强的抗氧化能力。但是，另一方面，姜黄素表现出一定的促氧化作用。通过过氧化物酶-H2O2系统，姜黄素能生成苯氧基团。该系统可能是协同氧化细胞内谷胱甘肽或NADH,通过摄入的从而形成ROS。因此姜黄素在氧化应激形式下可能不是一个彻底的抗氧化剂〔23〕。Sandur等〔24〕报道姜黄素这种双向作用是浓度调控的，从而使姜黄素能从抗氧化到促氧化之间相互转换。Hatcher等〔25〕也研究指出姜黄素是一个自由基清除剂和氢供体，显示出了亲氧化剂和抗氧化剂双重活性。研究发现，姜黄素的抗炎活性可类比于甾体药物和非甾体药物，如塞来昔布和布洛芬，而且在大多数情况下是安全的〔17〕。姜黄素可通过多条途径来抑制炎症反应。譬如表现在对活性氧簇酶类的活性抑制，如脂氧合酶（LOX）、环氧化酶（COX）、黄嘌呤脱氢酶和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）〔26〕；抑制转录因子如核转录因子NF-κB）〔12〕、肿瘤坏死因子（TNF-α和TNF-β等的活性；下调白介素（如IL-6）、TNF及其他化学增活素类的表达〔27〕。因此，姜黄素在各类促炎症反应性疾病中发挥重要治疗作用。风湿性关节炎（RA）是三种最为常见的炎症之一。临床上常用镇痛药如扑热息痛等来减轻疼痛和肿胀症状或利用糖皮质激素来进行关节内治疗等，但是这些药物都具有很多的副作用。现已有大量的研究报告显示姜黄素对具有潜在治疗作用。Joe等人〔28〕测试了姜黄素对诱发性关节炎小鼠体内血清中的酸性糖蛋白作用发现在诱发性关节炎小鼠体内，一种具有抗胰蛋白酶活性的酸性蛋白--Gp A72的含量显著增加。该蛋白在炎症小鼠的足部发炎阶段就合成并能维持在整个病理过程中。而口服给予姜黄素后，该蛋白含量下调73%,并且足部炎症症状得到改善。

1·3　抗肝纤维和抗肝损伤作用　肝纤维化是各种慢性肝病发展为肝硬化的共同途径。肝纤维化的实质是由于胶原和其他细胞外基质（ECM）的合成和降解失衡，导致ECM在肝内过量沉积。姜黄素能在体内外抑制胶原星状细胞（HSC）的增殖，通过HSC凋亡，减少胶原合成的来源，促进细胞外基质的降解，有利于肝纤维化恢复〔29〕。

Kang等〔30〕用四氯化碳造成小鼠肝损伤模型，在体内实验中，姜黄素可减少肝脏胶原沉积、平滑肌α-肌动蛋白阳性染色面积以及Ⅰ型胶原mRNA的表达；在体外实验中，姜黄素减少DNA合成，降低平滑肌α-肌动蛋白、Ⅰ型胶原表达以及α1链mRNA的表达。这些结果表明，在体内外实验中，姜黄素都能抑制胶原合成和肝星状细胞活性，具有抗肝纤维化作用。赵珍东等〔31〕用二甲基亚硝胺（DMN）造成大鼠肝纤维化模型，给予姜黄素治疗后，可明显降低肝纤维化血清学指标降低肝组织羟脯氨酸（Hyp）水平，改善肝纤维化大鼠病理损伤，抑制肝组织血小板衍生长因子-BB、血小板衍生长因子受体β以及细胞外信号调节激酶的表达，显示出良好的抗肝纤维作用。此外，姜黄素在体内和体外对各种毒物引起的肝损伤均有保护作用。给予姜黄素后，肝中脂质过氧化物水平明显降低，还能有效地抑制P450s和谷胱甘肽转移酶（GSTs）的活性。