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关键词:镇痛;免疫,细胞;影响

随着现代免疫学的飞速发展,对人体内稳态的影响日益受到关注,国内外麻醉学界越来越重视麻醉和术后疼痛对免疫功能的影响。研究发现手术创伤、麻醉和术后疼痛均可导致“全身应激反应”,适度的应激可以提高机体的适应能力,对机体内环境的稳定起重要作用,而过度应激反应则抑制免疫功能,对机体有害。疼痛应激使机体淋巴细胞减少,白细胞增多,网状内皮系统处于抑制状态,麻醉恢复期患者体内多形核白细胞(polymorpnonuclear leucocyte,PMN)的趋向性减弱从而抑制单核细胞的活性,导致术后患者抵抗力减弱,术后感染和其他并发症的发生率增加,肿瘤患者术后疼痛可使体内杀伤性细胞功能减弱、数量减少,同时应激引起的内源性儿茶酚胺、糖皮质激素和前列腺素增加均可造成机体免疫机制的改变,导致残余的肿瘤细胞扩散。此种免疫抑制对患者术后的感染、肿瘤转移等发生率都有很大的影响。完善的镇痛可降低围术期的免疫抑制从而降低术后感染及肿瘤转移的发生率。术后疼痛不仅造成患者极大的痛苦,而且引起机体应激,从而影响机体的自主性和免疫系统,导致一系列的术后紊乱。因此,及时有效地控制术后疼痛不仅可减轻患者主观感觉上的痛苦,更能适宜地调节机体的应激反应,达到减轻免疫抑制、减少术后感染的目的,是加快患者康复、减少医疗费用的重要措施[1-2]。因此,对麻醉工作者提出了一个重要的问题:手术后镇痛的实施是否会加重免疫功能失调或改善免疫功能。本文就此作一综述。

1　常用术后镇痛药对细胞免疫调节的影响手术应激伴随着复杂的内分泌代谢改变,将影响机体的自身防御能力,也可直接影响免疫系统或激活下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统。该应激所致的免疫系统改变可增加感染和肿瘤恶化的概率。术后镇痛药的使用一方面可以抑制手术和疼痛应激反应,另一方面它也对免疫系统功能产生直接或间接的影响。麻醉性镇痛药对免疫功能调节的作用机制尚不清楚。已有报道不同镇痛药通过不同的机制对免疫功能产生抑制作用。

1.1　局部麻醉药　局麻药注入硬膜外腔或阻滞部位神经末梢后,作用于相应节段的脊神经后根及神经突触,对突触前膜神经冲动产生、神经递质释放和突触后膜电生理及膜离子通道均有抑制,明显降低伤害性刺激反应。局麻药可抑制多种免疫活性细胞功能,如抑制自然杀伤细胞的活性,抑制粒细胞的趋化、黏附、吞噬及呼吸爆发等功能。酞胺类局麻药(利多卡因、布比卡因及罗哌卡因)与全血细胞一起孵育,自然杀伤细胞活性明显受到抑制。有学者研究发现消旋体布比卡因以时间、剂量依赖方式抑制离体PMN表面受体表达、吞噬作用及呼吸爆发。

治疗浓度的利多卡因呈剂量依赖性抑制离体内皮细胞分泌IL-8,布比卡因、丁卡因亦有相似作用;同时利多卡因亦刺激抗炎性细胞因子IL-1ra(IL-1受体拮抗剂)的分泌。这些都提示局麻药具有良好的抗炎作用。局麻药如利多卡因行硬膜外阻滞对淋巴细胞亚群分布及NK细胞活性的影响可能是由于交感神经活性被部分阻滞所致[3]。利多卡因能抑制PMN的趋化、黏附、吞噬功能和呼吸爆发活性。最近有学者报道,静脉输注利多卡因可以减轻胰酶引起的肺损伤。因此,局麻药的抗炎作用可考虑用于处于促炎状态或伴有缺血再灌注损伤时的重症患者,这对机体是有利的。

1.2　阿片类镇痛药或麻醉性镇痛药　阿片类药物进入脑脊液(CSF)后,直接作用于脑或脊髓相应节段后角区域的阿片受体,激发内源性阿片肽释放,同时可抑制黑质兴奋引起的去甲肾上腺素释放,提高机体痛阈。阿片类药物是公认的免疫抑制剂,吗啡是其中的典型代表。长时间大剂量使用吗啡能抑制NK细胞、T及B淋巴细胞的增殖,降低细胞因子如IL-2、IL-4、IL-6的产生[4-5]。分泌IL-6的单核细胞表面有阿片受体,阿片与这些受体结合引起细胞内cAMP浓度下降,而IL-6分泌的一个可能机制就是cAMP的升高,阿片类药物可能通过此种方式发挥作用[6]。另一些研究则认为吗啡通过刺激一氧化氮释放经由μ-阿片受体亚型对免疫活性细胞发挥直接、间接作用。而阿片受体激动-拮抗剂丁丙诺啡不抑制细胞免疫功能,并能加强阿片类药物或局麻药的镇痛效果[7-8]。

曲马朵是中枢性非阿片类镇痛药,是激动μ受体,其镇痛机制为抑制神经元对去甲肾上腺素和5-羟色胺的重摄取,具有双重镇痛机制,两者具有协同镇痛效应,但不增加不良反应,常规剂量范围内,无呼吸抑制作用,胃肠蠕动不受影响,对心血管系统影响小,多用于静脉给药。与吗啡相反,动物实验证实曲马朵并不抑制细胞免疫功能,并能增加NK细胞的活性、淋巴细胞增殖和IL-2、IL-6的产生[9-11]。通过研究吗啡与曲马朵作为术后患者自控镇痛药物对淋巴细胞亚群、T淋巴细胞表面标识物等的影响,发现术后即刻两组均出现细胞免疫抑制现象,但在术后24 h曲马朵组淋巴细胞表面标识物表达水平逐渐恢复,吗啡组仍处于低水平。该结果提示曲马朵对术后细胞免疫抑制现象有改善作用。曲马朵主要是通过抑制中枢神经元对单胺类递质5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取,从而激活中枢单胺类神经递质,并因此发挥其免疫调节作用。与曲马朵相似,静脉用芬太尼亦可增加NK细胞活性,增加外周血中CD16+与CD8+的百分数,该作用可能是由神经反应轴的不同水平介导的[12-14]。

氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体非竞争性拮抗剂,是临床常用的静脉全麻药,临床亚剂量就有很强的镇痛作用。研究发现,氯胺酮降低IL-1β浓度,咪唑安定和芬太尼则不改变任一细胞因子浓度。两种构象的氯胺酮对白细胞功能均有抑制作用对人白细胞的体外实验发现,它能抑制白细胞黏附分子的表达和氧自由基的生成,而且外消旋的氯胺酮和它的异构体的作用相似,这提示氯胺酮对白细胞功能的影响可能不是通过作用于特异的受体而起作用的,而是可能通过不同途径影响多形核白细胞(PMNs)细胞内钙离子浓度而影响免疫功能,同时可通过改变PMNs的膜结构,削弱黏附分子CD11b表达,抑制其与内皮细胞的黏附,从而降低PMNs的功能。另外氯胺酮对单核细胞的趋化性有抑制作用。新近研究发现,麻醉诱导前静注小剂量氯胺酮,可减少患者IL-6和TNF-α的分泌,而IL-2保持术前水平,这有利于患者围术期免疫调节平衡[15]。

1.3　非甾体消炎镇痛药　非甾体消炎镇痛药能抑制机体前列腺素的生物合成,降低细胞内环磷酸腺苷的浓度,后者在调节IL-1β、IL-6、IL-8和IL-10的释放以及促进T型辅助性T淋巴细胞应答有着关键的作用[16]。氯诺昔康是一种新型的非甾体消炎镇痛药,其消除半衰期短(3~5 h),镇痛效能强,已应用于术后疼痛治疗,具有良好的抗炎镇痛作用,而且对肿瘤的发生、发展、转移也有抑制作用。它属于环氧化酶(cyclo-oxygenase,COX)非特异性抑制剂,具有较高的选择性COX-2抑制作用,它不仅能通过抑制前列腺素的合成发挥抗炎镇痛作用,同时还激活阿片神经肽类系统发挥中枢性镇痛作用。因此,氯诺昔康具有阿片类药物的镇痛作用,但没有典型的阿片类药物的不良反应,对中、重度疼痛有较好疗效[17]。