脑炎发病机理与诊查方式范文

抗N-甲基-D天门冬氨酸(N-methyl-D-aspar-tate，NMDA)受体脑炎是一种近几年被认识的边缘叶脑炎，该病最早由Dalmau等［1］在2007年报道，患者常为伴发卵巢畸胎瘤的青年女性，主要表现为急性精神症状、癫痫、异动症、低通气和植物神经功能异常。本文就该病的发病机制、临床表现、诊断、治疗和预后做一综述。

1发病机制

NMDA受体是一种亲离子型兴奋性谷氨酸受体，激活该受体可以引起非选择性的离子通道开放，使得Na+和Ca2+离子内流，K+外流。Ca2+离子通过NMDA受体的流动在突触可塑性中起关键作用，可影响学习、记忆和认知。NMDA受体位于细胞膜上，由2个NR1和2个NR2亚单位组成一个四聚体，分布于海马、大脑皮质、基底节和丘脑，患者的自身抗体多与NR1亚单位结合，少数与NR2亚单位结合。研究显示，NMDA受体抗体可以导致NMDA受体交联和内陷，进而造成选择性、可逆性的受体表面密度和突触分布的减少，这种减少在海马尤为明显，并且这一作用与抗体的滴度相关［2］。NMDA受体抗体在谷氨酸能突触的突触后水平和抑制性GABA能中间神经元水平均可阻滞NMDA受体。自身抗体与突触后NMDA受体结合，使得NMDA/α-氨基羟甲基恶唑丙酸(α-amino-3-hydrox-y-5-methyl-4-isoxazolepropionicacid，AMPA)受体通路失衡，突触后因子对AMPA易感，谷氨酸能神经递质传递受损;而GABA能中间神经元功能异常，可以引起谷氨酸浓度增高，提高神经元的兴奋性。当谷氨酸浓度升高到毒性水平，就可以造成神经元功能障碍和死亡［3］。作为一种边缘叶脑炎，该病常伴发肿瘤，并且多为畸胎瘤，这大概是因为畸胎瘤同时含有神经组织和NMDA受体。肿瘤诱导产生自身抗体，抗体选择性影响NR1/NR2异聚体分布的脑区，从而出现记忆、性格、运动和自主神经功能异常，引发疾病［4］。

2临床表现

抗NMDA受体脑炎多发生于青年女性，Dalmau等［5］2008年报道的100例患者的平均发病年龄23岁(5～76岁)，其中女性91例，男女比例为1∶10．1。58%的患者伴有肿瘤，其中56%为卵巢畸胎瘤，2%为小细胞癌和纵隔畸胎瘤。Iizuka等［6］对抗-NMDA受体脑炎的描述中，将该病分为前驱期、精神症状期、无应期、多动期和恢复期。绝大多数患者(83%～100%)发病前2周有病毒感染样的前驱症状，如头痛、低热、乏力等。77%患者首先出现精神症状，如焦虑、易激惹、异常行为、妄想、偏执、视幻觉或听幻觉;23%首先出现神经科症状或神经系统症状合并精神症状，如短期记忆丧失、认知功能衰退、癫痫。
在发病最初的3周内，76%患者出现癫痫。88%患者出现意识障碍，表现为缄默、无动、肌强直状态和对外界刺激反应减少或异常反应，如对疼痛无反应但持续睁眼。一部分患者咕哝难以理解的语言或模仿语言，目光接触或视觉跟踪消失或不能持续。同时，在这一临床阶段，大部分病人会出现异动症、自主神经功能障碍和中枢性低通气。口面部异动症最常见(占55%)，包括做鬼脸、咀嚼样运动和有力的下颌开闭，这可导致唇舌受伤或牙齿折断;47%患者出现四肢、腹部和骨盆的舞蹈手足徐动样动作和复杂运动;47%患者出现异常姿势、肌强直和肌张力增高;69%患者伴有自主神经功能障碍，其中心律失常患者占37%，严重的需要放置心脏起搏器;66%患者存在中枢性低通气，需要机械辅助通气的平均时间为8周(2～40周)［5，7］。少数患者还可出现肌酸激酶升高、肺栓塞、一过性失语、偏瘫和四肢瘫［5，6］。

3辅助检查

3．1脑电图

Dalmau等［5］报道的92名接受全面脑电图监测的患者，全部出现异常的脑电活动，其中77%的患者有广泛或以额颞叶为主的慢波或节律紊乱(θ或δ波)，无痫性放电;而23%的患者出现痫性电活动。

3．2头部MRI

既往研究显示，55%患者头MRI的FLAIR或T2序列可见高信号，高信号最常见于颞叶内侧面，此外依次为大脑皮质、小脑、脑干和基底节;14%患者可见微弱的或一过性的大脑皮质、重叠的脑膜或基底节对比增强。16%患者上述异常局限于单一脑区。随访发现，完全恢复或留有轻度缺陷的患者，其MRI也改善或完全正常［5］。

3．3实验室检查

95%患者存在脑脊液的异常，表现为淋巴细胞数和蛋白水平升高，部分患者还可以出现寡克隆带阳性［5］。

3．4抗NMDA受体抗体检测

患者血清和脑脊液中抗NMDA受体IgG滴度增高，伴有肿瘤的患者脑脊液抗体滴度较不伴肿瘤的患者高，此外患者的病情严重程度及预后也与抗体滴度相关［5，8］。

4诊断和鉴别诊断

4．1诊断

主要依据特征性的临床表现、脑电图、头MRI、脑脊液化验结果和血清和脑脊液特异性抗体检测。

4．2鉴别诊断

4．2．1中枢神经系统感染性疾病

可出现发热、颈项强直和皮肤紫癜，血清和脑脊液培养阳性，可检测出特异的病原抗原/抗体。头CT可见脑水肿，头MRI可能见到脑实质T2序列高信号、变性(如单纯疱疹病毒脑炎)、皮质条带征、基底节强化(如Creutzfeldt-Jakob病)［9］。

4．2．2颅内肿瘤

包括原发/继发脑肿瘤、中枢神经系统淋巴瘤。有局灶性神经系统症状，可检出特异性标志物(如PSA、CA-125和CEA)，流式细胞仪可见单克隆增殖，免疫组化染色阳性，头CT/MRI可见占位效应。

4．2．3代谢性疾病

包括Wernicke脑病、Hashim-oto脑病。可出现眼动异常、共济失调步态(Wer-nicke脑病)，血VitB1减低，可检出抗甲状腺过氧化物酶∕甲状腺球蛋白抗体，影像学检查可见脑室周围增强、出血(Wernicke脑病)。

4．2．4自身免疫性疾病

包括血管炎、系统性红斑狼疮。可有多系统受累的表现，血沉/CRP增高，有特异性血清风湿标志物，影像学检查可见弥漫性皮质改变和血管腔狭窄。

4．2．5其他边缘叶脑炎

患者可出现部分性癫痫、精神行为改变和认知功能障碍，但特异性抗体(如抗Hu、抗CV2、抗Ri、抗Yo和抗Ma2等)检测有助鉴别。

5治疗

目前尚无关于该病的随机对照研究，治疗主要包括:

5．1一般处理

吸氧、监测生命体征、防治感染并发症、营养与支持治疗［10］。5．2对症治疗低通气患者给予机械辅助呼吸;处理心律失常，必要时植入心内起搏器;控制癫痫发作。

5．3病因治疗

手术切除肿瘤可以降低抗体滴度，使患者获益最大，因此所有伴发肿瘤的患者都应首先考虑切除肿瘤。药物治疗首选静脉皮质类固醇，还可应用血浆置换和静脉免疫球蛋白。上述治疗无效时可考虑使用环磷酰胺和利妥昔单抗，但疗效尚不确定。

6预后

半数左右患者可以完全恢复，部分患者可遗留轻微缺陷，18%左右患者遗留严重缺陷，7%患者死亡。发病后4月内发现并早期切除肿瘤的患者，预后要优于未早期切除肿瘤或未发现肿瘤的患者［11，12］。

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