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〔摘要〕　代谢型谷氨酸受体属G蛋白偶联受体超家族成员,对调节神经元的奋性和维持神经细胞的正常功能具有重 要作用。每种代谢型谷氨酸受体亚型的药理学特征和脑内表达方式不尽相同,发挥的生理功能也不同。在癫痫的发病过程 中,不同的代谢型谷氨酸受体起到不同的作用。本文针对代谢型谷氨酸受体近年来的药理学、生理学及其在癫痫发病中作 用机制的若干研究进展予以综述。

〔关键词〕　mRluR;　癫痫

代谢型谷氨酸受体(metabotropic glutamate re- ceptor, mGluR)属于G蛋白偶联受体(G protein- coupled receptors, GPCRs)超家族中第3家族成 员,到目前为止,已从哺乳动物脑内克隆出8个成 员,根据其氨基酸序列的同源性、激动剂的选择性 以及胞内信号系统的不同,又被分为三组:第一组 (mGluRⅠ)包括mGluR1, mGluR5;第二组 (mGluRⅡ)包括mGluR2, mGluR3;第三组 (mGluRⅢ)包括mGluR4, mGluR6, mGluR7, mGluR8. (见表1)

由于近年来mGluRs的亚型选择性激动剂和拮 抗剂的不断发展,对mGluRs的生化特性和生理学 功能已有了较多进展,现综述如下。

1·mGluRs的药理学

有关mGluRs的药理学特征首先来自于克隆的 mGluRs,因为在异源表达系统中才能判断某种化 合物对特定的mGluRs亚型的活性,然后在神经系 统中得到进一步确认[1]。

mGluRⅠ:使用mGluR1α或mGluR5α的剪接 体(splice variant)决定了mGluRⅠ的主要药理学 特性。激动剂的作用强度顺序为: QA (quis- qualate) > 3, 5-DHPG> Glutamate>ACPD= i- botenate>L-CCG-Ⅰ>3-HPG>t-ADA[2]。最近有 (RS)-2-chloro-5-hydroxyphenyglycine (CHPG),在转 染细胞中只激活mGluR5而对mGluR1无作用,是 第一种能区别mGluRⅠ亚型的激动剂。许多苯甘 氨酸衍生物都是mGluRs的拮抗剂, MCPG是第一 个被发现的mGluRⅠ拮抗剂,但同时对mGluRⅡ 和mGluRⅢ也有拮抗作用;新合成的4CPG和 4C3HPG则是最强的mGluRⅠ拮抗剂,但它们对 mGluRⅡ有激动作用。一般来说, MCPG和4CPG 对mGluR1的选择性更强。第一个亚型选择性的 mGluR5拮抗剂是SIB1757和SIB1893,其IC50分 别为3·7μM和3·5μM,而MPEP作为SIB1893的 衍生物,其抑制作用要强100倍,且对其它代谢型 谷氨酸受体亚型无激动或拮抗作用[3]。其它 mGluRⅠ的拮抗剂有: LY367385, AIDA, CBPG, Etccc等。

mGluRⅡ: mGluR2激动剂的强度顺序为 DCG-Ⅳ=L-CCG-Ⅰ>2R, 4R-APDC>Glutamate>1S, 3S-ACPD>4C3HPG>ibotenate。其中2R, 4R-APDC是mGluRⅡ的特异性激动剂。DCG-Ⅳ同 时是NMDA受体的激动剂, L-CCG-Ⅰ也能激活 mGluR1和mGluR4,但其作用强度要低1/10。 1S, 3S-ACPD是应用广泛的mGluRⅡ激动剂,但 它可轻度激活mGluR4。由于1S, 3S-ACPD在海 马脑片可通过激活mGluRⅠ引出电生理反应,因 此不被作为选择性的激动剂使用。mGluR2拮抗剂 的作用强度顺序为MPPG>MSPG>MTPG。而 MCCG-Ⅰ, ADPD则是更强的竞争性、特异性拮 抗剂[4]。mGluR3的药理学特性与mGluR2基本相 同,主要的不同之处为QA对mGluR2无作用,而 对mGluR3有相对强的激动作用。

mGluRⅢ: mGluR4激动剂的作用强度顺序为 L-AP4>L-SOP>Glutamate>L-CCG-Ⅰ>1S, 3S- ACPD。其中L-AP4和L-SOP对mGluRⅢ的特异 性很强而对其它谷氨酸受体无作用。mGluR4的拮 抗剂主要有MCPG和MAP4[5]。其它mGluRⅢ成 员的药理学与mGluR4基本相同,主要的不同之处 在于mGluR4的激动剂对mGluR7作用极弱。

2. mGluRs的生理学

2·1　mGluRs的突触定位与脑内分布

2·1·1　mGluRⅠ: mGluRⅠ在突触后活性区 (active zones)没有分布,使用免疫金标记定位 mGluR1a, 1b, 1c和mGluR5显示,标记受体的高 密度物质主要位于突触后膜的外周部。一般认为离 子性谷氨酸受体(iGluR)在正常的突触前刺激下 发挥作用,而位于突触外周的mGluRⅠ仅在强烈 的突触前刺激下起作用,而且具有延迟激活现象。 mGluRⅠ的突触后末梢定位使其可接受含有PDZ 样结构域的Homer蛋白家族的调节之下, Homer 蛋白选择性地结合mGluR1, mGluR5使受体与第 二信使接近,有利于突触后信号转导[6]。原位杂 交和免疫组化显示, mGluR1和mGluR5在脑内广 泛表达,在大多数区域重叠,但在某些脑区有显著 不同。mGluR1在海马、小脑、嗅球、杏仁核、丘 脑和基底核均有表达。mGluR5则主要表达在大脑 皮质、海马、下丘、嗅球等处。mGluR5在小脑不 表达。在大鼠海马, CA3区锥体细胞和颗粒细胞 同时高表达mGluR1和mGluR5,而CA1区锥体细 胞只表达mGluR5。mGluR5在胶质细胞也有表达。

2·1·2　mGluRⅡ: mGluR2主要位于谷氨酸 能神经元的突触前膜,因此能通过负反馈机制抑制 谷氨酸的进一步释放[7]。mGluR3主要位于神经元 的突触后膜,并且在胶质细胞有强表达,其具体的 功能尚不清楚,可能与胶质细胞摄入、合成谷氨酸 有关[8]。mGluR2/3在海马结构,特别是穿通纤维 和苔藓纤维及前脑皮质、基底杏仁核均有表达。

2·1·3　mGluRⅢ:位于突触前活性区或其附 近。mGluR7选择性表达在海马中间神经元的不对 称(谷氨酸能)突触囊泡融合区,而mGluR4在对 称性和不对称性突触前膜都有分布。mGluR6在视 网膜内核层双极细胞分布区域有局限性表达。 mGluR4在小脑皮质高表达, mGluR8的mRNA在 嗅球、齿状回有高表达,在大脑皮质、小脑和纹状 体等处也有表达。

2·2　mGluRs的电生理学特点 激活mGluRs具有多样性的电生理效应,包括 抑制钾离子、钙离子电流,激活钾离子、钙离子和 非选择性阳离子电流,介导兴奋性慢突触后电流 等。

2·2·1　mGluRⅠ主要与突触后兴奋效应有关: 在海马CA1区, ACPD激活mGluRⅠ可导致去极 化,增加输入阻抗,减弱峰频适应(spike frequen- cy adaptation)。ACPD或QA引起的峰频适应减弱 可被MCPG阻断。mGluRⅠ激活所引起的神经元 兴奋性增加主要是通过对钾离子通道的调制所产 生。在海马和上丘, ACPD通过抑制K+电导产生 内向电流,而此效应可被mGluRⅠ特异性拮抗剂 所阻断。在下丘脑, mGluRⅠ激活可降低K+电 导,引起膜去极化。虽然在此脑区mGluR1和 mGluR5同样表达,但此反应是由mGluR5亚型介 导。这表明不同脑区可能通过不同的mGluRs亚型 发挥主导作用。此外, mGluRⅠ的激动剂可引起 Na+依赖性的内向电流并促进Ca2+从胞内钙池释 放。在海马CA3区, mGluRⅠ激活引起的K+电导 降低表现出强烈的电压敏感性,且不能被PKC或 PKA抑制剂阻断。激动剂或电刺激海马CA3区神 经元激活mGluRⅠ可引起G蛋白非依赖性内向电 流,但必须激活Src家族酪氨酸激酶。此电流的特 点是在超极化电位表现出电压的非线性依赖性[9]。 激活mGluRⅠ产生的内向电流在某些情况下与K+ 通道无关,而与Ca2+激活的非特异性阳离子电流 或激活Na+/K+泵有关。另外,激活mGluRⅠ还 可调节N型、L型和其它电压依赖性Ca2+通道电 流[10,11]。如mGluRⅠ的激动剂可抑制大鼠皮质神经元的N型Ca2+通道,这种抑制作用是G蛋白介 导的。