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摘要:目的　药物代谢酶、药物靶目标/受体和药物转运体在分子水平上的变异,反映了药物反应的基因多态性。了解遗传药理学在个体化用药中的应用前景。方法　查阅了近10年国内外文献资料。回顾了治疗药物监测(TDM)的发展与现状,介绍了遗传药理学的兴起与发展;对传统TDM和遗传药理学TDM的优缺点作了比较;介绍了遗传药理学在个体化用药中的主要应用。结果与结论　治疗药物监测将不仅仅包括药物浓度的测定和解释,还将考虑病人的遗传信息来选择药物和调整剂量, 为临床个体化用药开辟一个新途径。

关键词:遗传药理学;治疗药物监测;基因多态性;个体化用药

治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)是指应用先进的分析技术测定血液或其它体液中的药物浓度,结合药动学的原理计算病人的药动学参数,制定或调整个体化的给药方案,从而达到安全、有效的药物治疗目的。实际上, 药物反应的个体差异除了与药物本身存在的质量问题,以及病人的生理、病理状态好坏有关外,还与药物代谢及反应的遗传多态性(genetic polymorphism)有密切关系。即因病人药物代谢酶、转运体及受体的遗传缺陷,导致不同病人在药物代谢酶活性、药物转运体能力大小及药物受体敏感性等方面,存在着种族性、区域性差异,所有这些均为遗传药理学 (pharmacogenetics)的研究范畴[1]。本文将对遗传药理学在国内外进展作一回顾,重点探讨遗传药理学在个体化用药中的一些应用前景。

1　个体化用药的历史

回顾国外医院个体化用药的发展经历了三个主要发展阶段, 即①传统的药物配制、发放阶段:药学人员主要负责将药品、制剂准确无误地制备好并交给病人,一切以药物为工作重点;②过渡的临床药学阶段:药学人员开始通过测定血药浓度、临床药动学研究和提供合理用药咨询等手段,逐渐初步地参与到临床药物治疗中去;③目前的药学监护(pharmaceu- tical care)阶段:药学人员全面参与以病人为中心的药物治疗各个阶段[2]。 TDM在我国的兴起已有20多年的历史了。早在20世纪80年代初,国内有条件的单位就已经开始结合临床,开展了氨基糖苷类、地高辛、苯妥英钠、氨茶碱和环孢霉素等至今仍然监测的药物浓度测定。自20世纪90年代以来,随着 TDM新理论和新方法的不断涌现,在对映体药动学与药效学、群体药动学、药动-药效结合模型、药物代谢遗传多态性、游离药物浓度测定、TDM质量控制和临床药师下临床等方面又有了新的进展[3]。已有工作表明,TDM可以减少病人死亡率,缩短治疗和住院时间,减少不良反应的发生。可以预测,治疗药物监测作为个体化用药的重要手段仍将是21 世纪医院药学工作的一个重要组成部分,并在临床合理用药、药学监护等方面继续发挥重要作用。

2　遗传药理学的兴起与发展

遗传药理学的兴起可以追溯到20世纪50年代,科学家发现许多药物异常反应与遗传缺陷之间有密切关系。近20 年来,遗传药理学的发展极为迅速,表现在细胞色素P450酶超家族中一系列特异酶的分离纯化,其药物代谢的基因多态性不断为研究者发现与深入研究(表1)。从分子水平解释了单核苷多态性(SNPs)是产生药物代谢和反应个体差异的遗传基础。

随着20世纪90年代人类基因组计划(human genome project,HGP)的实施,2001年美国等国的科学家已经完成了人类基因组30亿个碱基对序列草图的绘制工作(中国科学家参加了其中1%的序列任务),发现23个染色体中大约有不到10万个基因[4]。但是,人类基因组草图的完成只是万里长征走完的第一步,后续的基因组框架图谱的绘制、尤其在生命科学中的应用还有许多未知因素有待我们去探索。 HGP目前可以预见的应用领域有疾病基因组学、环境基因组学、遗传药理学三个部分,主要研究各种基因突变与药物效应及安全性之间的关系,以便弥补仅凭血药浓度监测无法解释的异常药动学与药效学现象。

3　遗传药理学的方法学

3.1　表型分型

药物代谢酶多态性的表型分型(phenotyping)是通过检测个体的代谢能力来间接分析其基因变异。选择某些药物代谢酶的特定底物(表1)作为探针药物,给受试者口服之后收集一定时间的血样或尿液,采用HPLC等手段分离测定血 (尿)中原型药物和代谢物,计算原型药物/代谢物摩尔浓度比值(metabolic ratio,MR),依据一定的分界点(antimode)将受试者区分为慢代谢(PM)、中代谢者(IM)、快代谢者(EM) 和极快代谢者(UM)。表型分型如控制好试验条件(即肝、肾功能正常,无合并用药等),其分型结果可直观地反映出受试者对某些药物在体内代谢的快慢程度。例如,右美沙芬[5]等用于CYP2D6酶的表型测定;美芬妥英[6]等用于美芬妥因羟化酶(CYP2C19)的表型测定;咖啡因[7]等用于N-乙酰化酶 (NAT2)的表型测定。当然,表型分型也有其不足,如特异性探针有限;卧床病人服药留尿有困难;某些药酶抑制剂如氟西汀、特比萘芬会导致分型结果不正确等。

3.2　基因分型

基因分型(genotyping)通过提取受试者DNA而直接分析基因变异,可以快速、准确地诊断出有药物代谢或受体活性异常的个体,且结果终身不变。目前常用的方法有聚合酶链反应(PCR)和限制性片断长度多态性分析(RFLP)[8]。基因分型优点有:直接测定个人的基因信息;与表型分型比较其损伤性较小,因为可以从黏膜刮片、头发和唾液中提取 DNA;不受合并用药、激素水平和疾病状态的影响。基因分型也有其不足,如许多特定的基因型的功能意义目前还不明了,除非出现简便、高通量方法用于大规模临床样本的常规基因分析,目前基因分型的成本还比较高。

4　传统TDM与遗传药理学的比较

传统TDM中,我们假设血浆药物浓度反映了药物作用部位的浓度,从而药物浓度可将药动学(药物浓度-时间过程)和药效学(药物效应-时间关系)结合起来。从分子水平来考虑,药动学由药物代谢酶决定,而药效学则受药物目标蛋白的控制。因此,将遗传药理学应用于个体化用药,我们可较传统TDM更进了一步:通过基因型测定,我们可评价药物代谢酶、转运体、目标或受体蛋白的遗传多态性,后者与许多药物效应和不良反应的个体差异有关系。下面将传统 TDM与遗传药理学作一比较。

4.1　监测时机

传统TDM需要病人用药一段时间后才能抽血测定药物浓度,此时病人可能已经出现药效不佳或不良反应。将来可能出现某一类药物特定代谢酶的基因型测定试剂盒,在用药前就了解病人的代谢能力,以便选择合适的药物与剂量,增加初始给药治疗的效果,减少病人就诊次数所造成的医疗费用,并做到病人用药“量体裁衣”。例如,多数抗精神病药物是由细胞色素P4502D6(CYP2D6)部分代谢的。对服用这些药物的精神病人在用药之前进行基因分型,可以为病人提供用药准确的前瞻性信息。