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                         作者：张丕德,郜艳辉,李丽霞,周舒东,李燕芬#39;

【择

【摘要】  目标 将COX模子嵌入Markov链举办调解的保留质量说明。要领 成立理论模子并通过实例举办说明。 功效 凭证实例模子举办模仿数据，参数预计与原模子险些同等。结论 本要领通过对差异状态的保留时刻加权求和，使差异处理赏罚的较量更公道，也使COX模子的应用越发机动。

【关键词】  Markov链;保留质量;COX模子
　　Abstract:Objective To  carry out quality?adjusted survival analysis by  Markov chain  embedded with Cox model.  Methods To construct theory models and analys by example. Results  To  simulate data according to the case model ,and  parameter estimates  are nearly consistent with the  primary model. Conclusion    Through integrating weighted sum of mean life time across all life states, it is become more reasonable to compare between different treatments, and more flexible to apply cox model.  

　　Key words:Markov chain;quality of life;Cox model

　　应用保留说明的要领来说明影响病情及疗效的多少袒露身分的浸染巨细和偏向，同时按照均匀保留时刻较量差异治疗要领或药物的疗效，是临床医学研究中较先辈的研究本领。对付一些常见的慢性病、肿瘤及艾滋病等，疾病进程也许分为几个差异的阶段或状态，病人也许以必然的概率在各个阶段或状态中转移，直到调查竣事，个别在每个阶段逗留的时刻是随机的，受各类身分的影响，并且在差异的阶段保留质量可以有差别，这时必要对个别颠末差异状态的时刻举办必然的加权调解求和后才气较量。Gelber［1，2］提出以保留质量说明的概念将保留时刻举办调解，然后再操作保留说明的要领对绝经后妇女患可施行手术的乳腺癌举办帮助疗法的评价，有多篇文献［3-9］对应用于临床研究与实践的保留质量说明要领举办了总结，接头了保留质量指标的权数确定、保留时刻的调解以及状态转移呈马尔可夫进程的伟大环境，并提出团结COX模子举办保留质量说明假想。本文从偏似然函数结构出发，指出将COX模子嵌入Markov链的参数预计和检讨的要领，从而举办调解的保留质量说明，并给出模仿实例说明。

　　1  模子与要领

　　1．1  COX模子嵌入有限Markov链的参数预计要领　　假定疾病状态有N个，记为1,2,…,N，病人进入调查时处于个中某个状态，然后往其他状态转移，可以多向转移，也可所以单向转移，尚有不能转移的接收状态（如进入衰亡状态），一系列转移状态形成非时齐马尔可夫链，令P=(Pij(t))为转移概率矩阵， pij(t)暗示进入状态i后下一步转移到状态j的概率。病人在转移到状态j之前，在状态i保留时刻为Tij，满意COX模子的前提，即伤害函数为λij(t)=λ0ij(t)exp (xijβij)，这样就把COX模子嵌入Markov链，病人在状态i保留的时刻直接影响转移概率，而伤害函数也可以包括转移概率的信息，于是，根基保留函数 S0ij(t)=exp (－∫0tλ0ij(u)du)  ,保留函数 Sij(t)=S0ij(t)exp (xijβij) ，若不思量将来转移环境，病人在状态i的无前提保留函数则为 Si(t)=∏j≠iSij(t) 　　设容量n的样本，第i个病人的调查数据是由颠末的状态、逗留时刻及响应的协变量向量构成链状数据，（δ1，tδ1δ2，xδ1δ2），（δ2，tδ2δ3，xδ2δ3），…，（δnl， tnl ， xδnl ，d），个中最后一步d为截尾指示变量，d=1暗示完全数据，d=0暗示截尾，l=1,2,…,n。对第l个样品，因为在状态δl的保留时刻为 tδlδl+1 ，然后转移到状态 δl+1 ，其对样本似然函数中的孝顺为 Ll=［∏nl－1     l=1λ0δlδl+1(tδlδl+1)exp (xδlδl+1βδlδl+1)Sδlδl+1(tδlδl+1)］Sδ(tnl)  =［∏nl－1     l=1λ0δlδl+1(tδlδl+1)exp (xδlδl+1βδlδl+1)Sδlδl+1(tδlδl+1)］∏k≠δnlSδnll,k(tnl)于是样本似然函数为 L=∏n     l=1Ll ，将全部在状态i保留下一步转移到状态j的保留时刻按巨细次序编秩，凭证COX模子偏似然函数的建模头脑，把这些时刻在样本似然函数L部门组合到一路简写为 ∏k［λ0ij(tij,k)exp (xij,kβij)Sij(tij,k)］d［Sij(tij,k)］1－d ，从而结构预计 βij 的偏似然函数，即可以把样本中起始与转移沟通状态的保留时刻放到一路组成子样本，操作COX模子别离预计各状态的协变量系数，从而预计各状态的保留函数僻静均保留时刻等。假如i状态为接收状态，则该状态调查的截尾时刻ti只计一次，假如可以转移到其他状态，则ti必要在全部也许的偏似然函数里一再行使。

　　1．2  调解的保留质量说明　　假如差异状态病症和毒性水平差异，即保留质量差异，那么设病人进入状态i后下一步转移到状态j，其间保留时刻Tij对应的保留质量效应系数为 0≤qij≤1 ， qij 的巨细暗示相对付无病症和毒性保留时刻的比例，每个个另外调查进程，从状态i转移到状态j也许会重复呈现多次，若总体均匀呈现的转移次数为wij，则其没有病症和毒性的折合保留时刻为 Q(Tij,qij,wij)=∑wijqijTij ，于是总体均匀折适时刻为EQ(Tij,qij,wij)=∑wijqijETij=∑wijqij∫0∞S(tij)dtij ，因此，对差异治疗要领或分组治疗的结果较量，可以通过较量响应的折合保留时刻 EQ(Tij,qij,wij) 来抉择，折合保留时刻越长，疗效越好。保留质量效应系数 qij 可以通过专家或履历数据确定，也可以通过阀值确定。

　　2  模仿实例　　

　　假定病人确诊某疾病后，在治疗进程中也许会呈现三种状态：S1（有病痛），S2（无病痛），D（衰亡），病人在S1与S2两种状态可以多次相互转移，S1到D、S2到D只能单向转移。各状态之间转移概率 Pij(t) 和转移前状态保留伤害函数 λij(t) 暗示见图1。现实调查可以从任何一个状态开始。

　　图1  疾病状态、转移概率及转移前伤害函数（略）

　　Fig.1  Illnes  states，transition probilities and hazard functions before transition

　　思量某肿瘤疾病病人在18周126 d内的治疗环境，为简朴起见，只研究一个伤害身分即治疗要领，用trt暗示，trt=1暗示化疗，trt=0暗示缓减治疗。凭证文献［10］中实例处理赏罚功效模仿740个病例，随机分为两组从差异状态开始调查，一组病人回收化疗要领，另一组回收一样平常的缓减治疗。病人有从状态S1开始调查，也有从状态S2开始调查，有些病人在治疗进程中在S1与S2之间多次转移，有些病人直接从S1或S2转移到衰亡D，病人在每个状态一再次数在说明时按独立调查计较，病人在每个状态停顿时刻听从指数漫衍，转移概率可为常数，病人在各状态的保留质量系数事先给定，每个病人在各状态间均匀转移次数按模仿功效频率预计，模仿功效见表1。现通过把COX模子嵌入Markov链举办调解的存质量说明，回收SAS软件模仿数据和COX说明，参数预计功效见表2，预计值与现实值很是靠近。因为病人也许会多次一再统一个转移，因此，每个参数只能表明病人在转移前所处状态保留进程中治疗要领的浸染巨细和偏向，而不能表明病人在其他状态的保留环境，好比，从S1→S2转移，参数0.4756为正数，伤害比为1.61，暗示回收化疗的伤害率是缓减治疗的1.61倍，化疗相对付缓减治疗会使病人在S1停顿的时刻收缩；从S1→D转移，参数-1.2468为负数，伤害比为0.29，暗示回收化疗的伤害率是缓减治疗的0.29倍，化疗相对付缓减治疗会使病人在S1停顿的时刻延迟，即延迟存活时刻。