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在《中国药典》和《基本药物目录》中,难溶、不溶于水的药物约占1/3[1],注射剂有效成分难溶的情况更常见。增溶性辅料的加入解决了水难溶问题,却又给注射剂的安全性带来隐患。注射剂不良反应时有发生,严重影响了注射剂的临床应用。注射剂增溶性辅料是决定注射剂质量的关键因素之一,其品种的选择、用量和配伍关系等因素对注射剂的安全性产生直接影响。2010年版《中国药典》第二部正文收载了132个药用辅料, 类别项明确标识“增溶剂”的辅料品种只有8个:大豆磷脂、泊洛沙姆188、蛋黄卵磷脂、硬脂酸聚烃氧(40)酯、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、蔗糖硬脂酸酯等,无注射级辅料。药典要求“注射剂所用原辅料应从来源及工艺等生产环节进行严格控制并应符合注射用的质量要求相关指导原则指出,对于注射剂中有使用依据,但尚无符合注射用标准产品生产或进口的辅料,可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求,并制定内控标准。申报资料中应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。必要时还应进行相关的安全性试验研究要改变注射剂(特别是中药注射剂)的临床安全现状,需要加强注射剂辅料的安全研究。

1　吐温80　吐温80系油酸山梨坦和环氧乙烷聚合而成的聚氧乙烯20油酸山梨坦,学名为聚山梨酯80;为淡黄色至橙黄色的黏稠液体;微有特臭,味微苦略涩,有温热感。本品属多元醇型非离子表面活性剂,是聚山梨酯类中最常用的一种。广泛应用于液体、半固体、固体制剂中,作O/W型乳化剂、增溶剂、湿润剂、分散剂和稳定剂等[2]。我国现行药典作为药用辅料,增溶剂和乳化剂等收载,较之2005版药典,其质量标准已 △西南交通大学材料先进技术教育部重点实验室(成都 610003) ▲通讯作者 ◇成都中医药大学(成都611137) 提高,缩小了和欧、美、日等现行药典的差距,但仍未对脂肪含量进行限定,亦未收载注射级吐温80。

1.1　实验动物安全性研究　吐温80静注毒性中等,为实验性致癌物,对生殖有影响[3],有致突变报道。小鼠静注半数致死量(LD50)为4.5g/kg,大鼠静注LD50为1.8g/kg[4],犬和猫静注最小致死量(MLD)都是0.5g/kg[5]。吐温80对不同动物的致死量相差较大,其过敏反应亦因动物种系而异。王红星[6]认为豚鼠与犬存在种系差异,在为犬长期毒性试验准备供试品时应先用犬进行预试,也可将这部分资料作为豚鼠过敏试验资料的补充,为确定制剂的安全性、长毒剂量设计也是很有必要的。易勇等[7]报道,含吐温80的青银注射液对麻醉猴的血压和心电图无明显影响,提示猴对吐温80引起过敏反应可能不敏感。何永亮等[8]报道,0.3%吐温80生理盐水和含0.3%吐温80的热可宁注射液各犬均出现3级以上过敏反应,并有体温下降和心率加快,在停药后100～300min内消失, 提示吐温80可引起犬过敏,体温下降,心率增快。王庆利等[9] 认为犬对本品十分敏感,可产生明显的组胺反应,因此犬可能不适合于含有本品制剂的安全性研究,特别是注射制剂。冯文宇等[10]报道,吐温80溶液及含有吐温80的中药注射剂,对猴的血压、心率及心电图均无明显影响,亦无过敏反应;犬对吐温特别敏感,静滴吐温80及含等量吐温80的青银注射液0. 5mL/kg (内含1.75mg/kg吐温80),虽然不致血压下降、心率减慢及心电图改变,但可出现强阳性过敏反应,而静滴吐温80 及含等量吐温80的青银注射液5mL/kg (内含17.5mg/kg吐温80),对犬的血压及心率均有一定影响;实验证明吐温致犬血压下降、心率减慢等不良反应,是动物种族差异的过敏反应。刘燕梅等[11]报道,含吐温80的鱼腥草注射液及香丹注射液均可引起豚鼠过敏反应,其原因可能为其中所含吐温80所致,过敏反应强弱与吐温80浓度有关,与加热灭茵与否无关。中国发明专利公开了一些吐温80的精制工艺,并证明该 503陕西中医2011年第32卷第4期工艺可提高吐温80及其制剂的安全性。如马珠凤[12]发明专利 (2009年)提供了一种以吐温80为增溶剂的注射液的制备方法,通过安全性试验(小鼠急性半数致死量试验、体外细胞毒性试验)证明了精制工艺有明显的降低毒性作用,大大提高了吐温80的安全系数,利用精制后的吐温80制备注射剂尤其是静脉注射剂,得到注射剂在临床使用后不良反应率下降,增加了临床用药的安全性。黄晓麒等[13]发明专利(2009年)涉及一种高安全性注射用吐温80及其制备方法,在保持聚山梨酯80增溶性能的同时,降低其溶血性、刺激性和组胺释放性,显著提高了聚山梨酯80作为注射用辅料的安全性。但是,有业内专家认为,优质吐温80是通过严格控制原料与合成工艺生产出来的, 而不是精制出来的。

1.2　临床安全现状　Robert[14]调研显示,市售注射剂中吐温80的含量如下:肌肉注射≤4%(如氯氮卓),静脉推注≤ 0.4%(如胺碘酮),静脉滴注≤2%(如多西他赛)。吐温80每日最大使用量[15]为静脉注射500mg,肌内注射100/2mg,皮下注射50mg,皮内注射2mg。据报道,吐温80局部和肌注时出现过敏反应,另有严重不良反应,如含吐温80的维生素E静脉注射剂用于在新生儿致死[16、17]。吐温80常用作难溶性药物的增溶剂或乳化剂,例如: 静脉麻醉药依托咪酯(福尔利)、抗肿瘤药依托泊苷(足叶乙甙) 和多西他赛、维生素K1注射剂,其过敏反应时有发生,主要表现为低血压、支气管痉挛、面部潮红、皮疹、呼吸困难、心率加快、发烧、寒战。上述不良反应常见于快速静脉输注,可通过服用抗组胺药、甾体激素类药得到缓解[18]。临床上静脉注射含吐温80的注射液,如依托泊苷注射液[19]和多西紫杉醇注射液,常发生急性超敏反应,特别是多西紫杉醇注射液[25]。吴毅等[22]推测这与其在体内水解释放出的油酸有关。

2　羟丙基倍他环糊精　本品为倍他环糊精与1,2-环氧丙烷的醚化物,为白色或类白色的无定形或结晶性粉末;无臭,味微甜;引湿性强。作为药用辅料(供口服用),包合剂收载入2010 版《中国药典》。

2.1　实验动物安全性研究　本品水溶性好,刺激性小、毒副作用低,在适当控制剂量的情况下,可添加于不同给药途径的制剂。谢伯泰等[23]结合国外大鼠、猴和家兔等相关实验报道, 认为HP-β-CD是目前CD衍生物中毒副作用最小、安全性最好的一种药用辅料。王亚南等[24]报道,本品流动性好,溶血活性低,对肌肉无刺激,是一种低毒、安全有效的药物增溶剂、稳定剂,作为注射剂增溶性辅料研究和应用,近几年来倍受重视。吐温80和泊洛沙姆188等4种增溶剂对小鼠的急性毒性研究[25] 结果表明羟丙基倍他环糊精对中药中的难溶成分有很好的增溶及稳定作用,是一种极具潜力的中药注射剂增溶剂。

2.2　临床安全现状　HP-β-CD是美国FDA批准的第一个可供静脉注射的β-CD衍生物。据不完全统计[26],欧、美、日多国已有数十个含CD及其衍生物的药品问世,剂型有片剂、胶囊、糖丸、注射液、口服液等,所涉及的药物较多。HP-β-CD作为一种较新的药用辅料,在我国也得到了相当的重视,有较多的研究报道,并已用于药品生产。国外已有不少药品中添加了本品,如尼莫地平、地塞米松和生长激素等注射剂。但目前本品用于注射的药物,在安全性和有效性方面仍存在一些问题[27]。魏农农[28]认为,对本品应严格限定环糊精的残留量,因其静脉注射时可能导致肾毒性和溶血性(静注途径下,0.02mol/L出现轻微的溶血现象,在0. 04mol/L出现明显的溶血),在为期2年的大鼠致癌试验中,静脉注射羟丙基倍他环糊精出现胰腺腺泡细胞的过度增生和癌变,小鼠和犬未见类似结果。张震[29]对本品在注射剂中的使用持慎重态度,认为,虽然羟丙基倍他环糊精作为一种增溶性良好的新型辅料,使用增多,但国外对其安全性也没有足够的把握,有待进一步认识其安全性。虽然本品已用于我国的注射剂生产,但王艳芝等[30]认为, 目前HP-β-CD还存在许多问题待解决,如对HP-β-CD及其包合物在体内的安全性了解尚不深入,无法准确预测其在体内的分布规律等。

3　泊洛沙姆188　本品为环氧丙烷和丙二醇反应,形成聚氧丙稀二醇,然后加入环氧乙烷形成的嵌段共聚物;为白色至微黄色半透明蜡状固体;微有异臭。作为药用辅料(供口服用), 增溶剂和乳化剂等收载入2010版《中国药典》。 3.1　实验动物安全性研究　泊洛沙姆188是一种非离子型表面活性剂,商品名为普朗尼克(Pluronic)。作为一种多用途的药用辅料,由于其无毒、无抗原性、无致敏性、无刺激性、不溶血,化学性质稳定,不仅可以外用、口服,还能用于静脉注射。国外报道[31],对家兔和狗进行为期14d的静脉注射(0.5g/kg每天),无明显不良反应;25摄氏度下,浓度为0.001%～10% (W/V)的泊洛沙姆溶液在18h内对人红细胞无溶血作用。小鼠静注半数致死量为1g/kg,大鼠静注半数致死量为7.5g/kg。另有报道[32],静注泊洛沙姆188可能是通过补体激活某些有害的非免疫球蛋白E介导的过敏反应。张嘉等[25]采用小鼠尾静脉注射的方式给药,比较吐温80 等4种增溶剂的半数致死量以及分别与鱼腥草蒸馏液配伍后的最大耐受量(MTD),结果显示,泊洛沙姆188对小鼠经静脉急性毒性最小;认为P188是种很有希望的新型中药注射液增溶剂,值得进一步研究。有研究[33,34]表明,P188通过静脉注射后,由破坏的血脑屏障进入损伤区域脑组织,修补受损伤的神经细胞细胞膜,减少细胞凋亡;抑制血肿释放炎症介质,清除自由基,间接减少NF-κB基因的表达,对脑组织产生保护作用。

3.2　临床安全现状　本品是泊洛沙姆系列中安全性较好的一种辅料,作为增溶剂添加的西药注射剂已应用于临床[35]。美国《非活性组分指南》收载了静脉注射用规格的本品,我国目前尚无注射剂规格的本品上市[27],本品安全性文献报道较少。

4　展望　注射用增溶性辅料的研发成本很高,甚至接近新药,而销路却相对较窄,这就影响了开发商对它的选择,使发展受限。但是应看到,目前有些市售注射级辅料的价格比一般药用级辅料高数十倍,且随着我国药用辅料的发展,注射级辅料的使用将是必然趋势,笔者建议在注射剂增溶性辅料的研究应用中加强“科研单位、注射剂企业和药用辅料企业”三位一体的结合,提高辅料研发效率、注重注射剂安全评价。常用注射剂增溶性辅料多凭经验添加,安全性研究不足, 后继研究却发现存在机体或脏器毒性,其临床安全性随着使用 504陕西中医2011年第32卷第4期范围的扩大和使用频率的增加日渐暴露。有必要加强注射用辅料的临床前安全性研究,特别是系统的肝肾毒性研究。目前辅料安全性研究报道多为在体评价,日后可更多地探索体外细胞培养方法。