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[摘　要]　目的:观察顽固性咽部溃疡( RPU)患者咽部组织粘膜炎细胞的病理意义。方法:采用组 织病理学、免疫组织化学SP技术随机检测36例RPU组溃疡粘膜的HLA-DR抗原的表达,并进 行统计学分析。结果:RPU组溃疡粘膜经组织病理学检查均符合RPU的诊断,病变粘膜中巨噬细 胞、T淋巴细胞、上皮细胞、血管内皮细胞异常表达HLA-DR抗原。结论:RPU患者溃疡粘膜 HLA-DR抗原的异常表达可能在递呈抗原及启动局部免疫过程中起关键作用,RPU是一种由 T淋巴细胞介导的局部免疫反应。

[关键词]　顽固性咽部溃疡;HLA-DR抗原;溃疡/病理学

顽固性咽部溃疡(RPU)是临床上比较常见而 治疗上却较为棘手的疾病,组织学检查以溃疡局部 T淋巴细胞浸润为特征[1]。HLA-DR抗原是人类白 细胞抗原(HLA)Ⅱ类抗原的一个亚型,主要表达在 某些免疫细胞表面。本文作者应用免疫组化方法检 测了HLA-DR抗原在RPU溃疡粘膜组织中的表 达,探讨HLA-DR异常表达与RPU发病的关系。

1　材料与方法

1.1　标本选择　①对照组:从5例接受口咽整 复术的患者取正常腭弓粘膜;②RPU组:咽部溃疡 标本来自36例RPU患者,均符合RPU的诊断标 准。两组均无系统及其他免疫性疾病,近1个月未服 用任何免疫制剂。标本经10%中性甲醛固定、石蜡 包埋,制作5μm厚的连续切片。抗HLA-DR单抗、 SP试剂盒均为福州迈新生物技术公司产品。

1.2　检测方法　免疫组织化学染色采用SP 法,染色程序按试剂盒说明书进行。将在细胞膜或细 胞浆处有棕褐色细颗粒状物质、呈环状沉淀者定义 为HLA-DR单克隆抗体染色阳性细胞。×400倍光 镜下,对每张切片随机选取6个不同视野,计数每个 视野内的阳性细胞平均数。所得结果用t检验进行 统计学处理。 　　

2　结　果

2.1　HE染色观察　RPU组36例标本光镜观 察为淋巴细胞浸润为主的病理特征。RPU组标本中 均有溃疡形成,上皮层内有大量淋巴细胞浸润,上皮 细胞呈空泡样变性,其周围还可见少量巨噬细胞,细 胞大,胞浆丰富,多个核聚在一起,核仁清晰,基底膜 可有中断和消失。固有层均见有大量淋巴细胞及组 织细胞浸润,并且可见巨噬细胞、中性白细胞、浆细 胞浸润。毛细血管扩张,在管腔内及管壁周均见有淋 巴细胞弥漫性浸润。

2.2　SP法HLA-DR单克隆抗体免疫组化染 色结果　HLA-DR单克隆抗体阳性染色部位主要 在细胞膜或细胞浆,呈棕褐色细颗粒状。RPU组标 本中均能见到HLA-DR阳性的T淋巴细胞 [(60.28±1.85)个/HPF]和HLA-DR阳性巨噬细 胞[(6.64±1.63)个/HPF],均明显高于对照组[分 别为(2.34±0.95)个/HPF和(0.56±0.98)个/ HPF],两组比较,差异有显著性(P<0.05)。并见 HLA-DR+巨噬细胞周围有HLA-DR+T淋巴细胞 (图1、2,见封2左中下及右中下),上皮细胞、血管 内皮细胞均为HLA-DR+细胞(图3、4,见封2左下 及右下)。 —182— 第29卷　第2期 2003年　吉　林　大　学　学　报　(医　学　版)Journal of Jilin University (Medicine Edition)　Vol.29　No.2　2003　　

3　讨　论

RPU是指发生在咽部的不规则形溃疡性病变, 目前病因不明,糖皮质激素治疗有效,但停药后反复 发作,病理表现以局部T淋巴细胞浸润为主,应除 外引起咽部溃疡的其它病因,如恶性淋巴瘤、艾滋 病、创伤性溃疡、糖尿病、结核、白塞氏病、真菌感染 及梅毒感染等[1-2]。对于临床上遇到的RPU患者行 免疫球蛋白、补体及血、尿常规检查,其结果基本正 常。结合其临床特点及糖皮质激素治疗有效,目前认 为这种疾病的发病可能与局部免疫因素有关。 HLA-DR抗原作为人类主要组织相容性抗原, 是1958年法国学者Dausset首先发现。

HLA-DR抗 原是人类白细胞抗原(HLA)Ⅱ类抗原的一个亚型, 在各类细胞表面表达与否可以受不同因素的调节, 如某些传染病、肿瘤、免疫性疾病等。HLA-DR抗原 主要表达在某些免疫细胞表面,如巨噬细胞、激活的 T淋巴细胞,某些组织细胞在病理情况下也可异常 表达HLA-DR抗原。

3.1　巨噬细胞表达HLA-DR抗原的意义　巨 噬细胞在T细胞介导的免疫反应中发挥呈递抗原 的作用,通过吞噬或吞饮作用,将外源性蛋白质摄入 细胞内,与自己的HLAⅡ类分子结合后形成复合 物,然后呈递给T淋巴细胞,从而刺激T淋巴细胞 的活化。

本研究观察到巨噬细胞表达HLA-DR抗原较 对照组明显增强(P<0.05),巨噬细胞游走活跃,可 达上皮细胞的表面,并见HLA-DR+巨噬细胞周围 有HLA-DR+T淋巴细胞。既往认为巨噬细胞只是 RPU粘膜中重要的炎症细胞,本文作者认为巨噬细 胞的生物学行为是通过吞噬或吞饮作用,杀伤和清 除外源性抗原;将HLA-DR抗原呈递给T淋巴细 胞,刺激T细胞的活化。这是RPU发病机制中局部 免疫反应启动的重要环节。

3.2　T淋巴细胞异常表达HLA-DR抗原的意 义　正常机体中T细胞以非活化的静息T细胞的 形式存在,细胞表面不表达HLA-DR抗原。T细胞 在抗原呈递细胞(巨噬细胞)诱导活化后表达HLA- DR抗原。本实验观察到RPU组标本中均有大量 HLA-DR+的T淋巴细胞的表达,说明病损区T淋 巴细胞已被激活,活化后的T淋巴细胞合成和分泌 大量多种细胞因子[3],如白细胞介素-2(IL-2)、肿瘤 坏死因子(TNF)和干扰素(IFN-γ)等,通过诱导细 胞免疫反应,造成组织的局部损害。所以,T淋巴细 胞表达HLA-DR抗原是RPU发病的前提条件。

3.3　上皮细胞、血管内皮细胞异常表达HLA- DR抗原的意义　上皮细胞、血管内皮细胞如果受 到淋巴因子的诱导,亦可表达HLA-DR抗原,本实 验中RPU组上皮细胞、血管内皮细胞均为HLA- DR+细胞,并且HE染色及免疫组化染色在上皮细 胞及血管内皮细胞周围均见有淋巴细胞浸润,考虑 它们受到淋巴因子的诱导而异常表达HLA-DR抗 原,结果吸引更多的T淋巴细胞、巨噬细胞至局部 组织内引发炎症。同时,被破坏的上皮细胞、血管内 皮细胞还可产生更多的细胞因子,吸引淋巴细胞至 病变范围内,从而形成恶性循环,造成溃疡迁延不 愈。

3.4　RPU发病机理的探讨　免疫反应是机体 在进化过程中所获得的“识别自身、排斥异己”的一 种重要生理功能,但免疫反应异常,无论是反应过高 (变态反应)或过低(免疫缺陷)均能引起组织损害, 导致疾病。当咽部粘膜遭受某种致病因素刺激,发生 上皮抗原性改变时,首先是巨噬细胞作为抗原呈递 细胞识别这些改变的抗原,刺激T淋巴细胞的活 化。活化的T细胞释放多种细胞因子如IFN-γ、 TNF等淋巴因子,诱导上皮细胞、血管内皮细胞合 成并表达HLA-DR抗原[3-4]。上述细胞表面HLA- DR抗原的异常表达可吸引炎症细胞至局部组织 内,实施对HLA-DR+细胞攻击。这种连锁反应类似 于Ⅳ型变态反应,最终导致组织细胞损伤。受损的上 皮细胞可产生IL-2等活性因子,一方面激活淋巴细 胞分化增殖,另一方面吸引淋巴细胞到病变局部,从 而形成恶性循环,造成病损长期存在,反复发作。