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[摘　要]胎儿生长受限是围生期的重要并发症,居围产儿死亡原因第二位,远期也影响儿童期及青春期的体能与智能发育。国内外多项研究表明,在早孕期间,胎儿生长受限主要由遗传因素或基因异常引起,而到中孕、晚孕期间,由胎儿外来因素造成,其中包括各种环境因素。该文就遗传与各种环境因素包括化学因素、物理因素、生物因素、生活习性、营养、地理因素等对胎儿生长的影响作一综述。

[关键词]遗传;环境;胎儿生长受限

胎儿生长受限(fetal growth restriction,FGR),也称胎儿宫内发育迟缓(intrauterine growth restriction,IUGR),是指胎儿出生体重低于同孕龄新生儿平均体重的两个标准差;或低于同孕龄正常体重的第10个百分位数。FGR是围生期的重要并发症,居围产儿死亡原因第2位,其围生儿死亡率为正常儿的4~6倍,据统计其发病率为2.75%~15.53%不等,我国的发病率平均为6.39%。FGR不仅影响胎儿的发育,远期也影响儿童期及青春期的体能与智能发育,且FGR的患儿在成人后发生心血管系统、神经系统及代谢等方面疾病的机会大于正常者。

国内外多项研究表明,FGR由多种因素引起,在早孕期间,主要由遗传因素或基因异常导致胎儿生长发育受限,这占FGR总数的38%,而到中孕、晚孕期间,FGR的发病原因主要包括母体因素及胎盘因素,这种由于胎儿外来因素造成的生长受限占FGR总数的62%。现就遗传及环境因素在胎儿生长受限发病中的作用作一综述。

1　遗传因素

胎儿生长发育的全过程受基因控制,胎儿出生体重的差异,40%来自遗传因素,而母方的基因比父方的基因对胎儿体重的影响更大。Labatide等[1]对1971年至1985年在法国出生的7 228例足月新生儿的调查中发现胎儿生长受限的发病有着明显的家族聚集倾向,这表明在FGR的发病机制中,遗传因素及环境因素起着一定的作用。生育过FGR患儿的母亲比正常人群生育FGR患儿的可能性高2~4倍。大约17%的FGR胎儿有染色体异常,如Turner’s综合征、性染色体异常、染色体不平衡等,尤其三体综合征(包括13三体、18三体和21三体)者。Yaegashi等[2]报道了74例Turner’s综合征,其中29例伴发FGR,占39.2%,并认为X染色体短臂终端的SHOH基因可能和患儿宫内生长有关。最近,Ghezzi等[3]通过研究表明遗传因素是FGR发病的一个重要因素,并强调了解孕母家族史、家庭背景以及胎儿父母双方的基因状况对预防由于胎儿畸形或其它严重先天性疾病造成的FGR有着重要的作用。

2　环境因素

环境对胎儿发育的影响可归纳为化学因素、物理因素、生物因素、生活习性、营养、地理因素等诸方面。

2.1　化学因素

化学因素历来就是环境有害因素对健康影响最重要的因素之一。如铅、汞、苯均已被证实对人类胚胎的发育有害。有机溶剂、一氧化碳、镉和麻醉性气体对人类也有发育毒性。

早期文献报道铅作业工人不孕、自然流产、死产及婴儿死亡率高、新生儿体重低、智力低下。铅对人类生殖功能的影响与剂量有关,血铅250~400μg/L可使精子畸变,胚胎生长发育受影响。孕妇接触铅对胎儿的影响证明在胎盘中存在着母胎间的铅转运,近年来一系列临床研究结果都显示,脐带血铅和母亲分娩时血铅浓度之间呈高度正相关,脐带血铅水平相当于母分娩时血铅浓度的85%~90%,证实了母-胎间铅转运的存在[4-6]。而脐血铅水平低于母血铅水平是因为胎盘的屏障功能[7]。Srivastava等[8]在印度的调查发现FGR病例的孕妇外周血及脐血中铅的水平明显高于对照组,这证实孕母慢性铅中毒可通过胎盘导致胎儿血中铅水平增高,并影响胎儿发育。Recknor[9]研究发现孕期母血铅水平和胎儿出生体重呈负相关。Gonzalez[10]的研究也证明了孕妇骨铅含量的增加可使新生儿的出生体重下降。

最近,中国、捷克和美国的一些学者共同研究了大气污染与妊娠结局的关系,研究中分析了1985年至1998年间加拿大Vancouver地区早产、低体重儿及胎儿生长受限等不良妊娠结局与当地大气中SO2、NO2、CO及臭氧浓度的相关性[11]。结果发现早孕期间暴露于SO2、NO2、CO污染的空气中与胎儿生长受限及低出生体重儿有相关性,晚孕期间暴露于SO2等污染的空气中与早产有相关性,且稍高于正常范围的污染浓度即可造成上述不良妊娠结局。

2.2　物理因素

在物理因素中对胎儿发育影响最大的是电离辐射。母亲有放射线接触史时,可引起胚胎或胎儿DNA损伤或染色体异常,降低或限制胎儿的生长能力导致FGR,此时在孕早期即可能出现胎儿生长受限[12]。父亲若有放射线接触史可导致精子畸形或遗传物质的改变从而最终影响胚胎的生长发育。母亲在孕期接触噪声也可导致胎儿畸形,但对其出生体重的影响目前尚有争议。

2.3　生物因素

许多感染性疾病对胎儿的生长和发育有影响,尤其是宫内感染,最常见的宫内感染的病原体是风疹病毒和巨细胞病毒感染,还有单纯疱疹病毒、弓形体、梅毒螺旋体、支原体、衣原体等等。孕期宫内感染造成的FGR占发病总数的5%~10%。孕期宫内感染一方面在早孕期间造成胚胎发育异常,导致死胎、畸胎或胎儿发育受限,另一方面在孕晚期可导致绒毛膜羊膜炎,影响胎儿的生长发育。

一般认为病毒感染形成母体病毒血症,经血循环造成胎盘感染、胎盘绒毛炎、血管内皮损伤或小血管阻塞性病变,导致胎盘功能低下,阻碍胎盘的物质代谢及气体交换,这是造成FGR的重要病因。另外,血内游离病毒可致胎儿病毒血症,广泛性血管内膜炎,造成胎儿循环障碍,影响供氧和营养,或由病毒的毒素直接作用于胎儿使细胞数目减少,生长缓慢,死亡或抑制细胞的有丝分裂,以及染色体异常,导致FGR甚至胎儿畸形。

弓形体可经母体血循环到达胎盘绒毛间隙,引起绒毛炎及绒毛间隙炎,绒毛血管减少。感染弓形体的胎盘体积小,表面苍白缺血,电镜下血管微栓塞,血管内皮增厚,细胞膜硬化,间质纤维化,影响胎盘功能及物质交换,导致FGR。

2.4　生活习性

2.4.1　吸烟

妊娠期间吸烟对胎儿有害已被许多研究证实。研究发现吸烟的母亲生育低体重儿的比例升高,且存在剂量-效应关系。这主要是因为孕妇吸烟后,烟草中的尼古丁等有害物质引起母体反复释放儿茶酚胺,造成胎盘血流灌注减少,降低了绒毛膜胎盘的血供,同时增加了血中一氧化碳的浓度,从而减少了胎儿的氧供,导致胎儿生长受限[13]。Rocha[14]认为尼古丁可以抑制细胞凋亡,使滋养细胞上皮变薄过程延迟,血管内皮细胞更新滞后,吸烟者的胎盘间质增生并纤维化,绒毛中的毛细血管减少,绒毛和血管总面积减少,这种改变影响了胎儿和母亲间的气体交换,造成胎儿慢性缺氧。Andres等[15]通过前瞻性研究发现吸烟母亲所生的婴儿比未吸烟者减少159g。国外研究还证实约15%~20%的早产儿及20%~30%的低出生体重儿与吸烟有关。