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【摘要】　目的　研究一个连续5代遗传的耳聋大家系(Z029家系),分析该家系的遗传学特征。方法　利用解放军总医院耳鼻咽喉研究所遗传性耳聋资源收集网络采集到一个5代遗传性耳聋大家系,对具有遗传信息的47例成员进行了全身系统检查及临床听力学检测,应用Cyrillic2·1软件构建家系图谱,分析该家系的遗传学特征。结果　Z029家系的表型表现为全频听力下降为主、迟发型的感音神经性耳聋,连续5代发病,男女成员均受累,每代患者的比率随着年龄增长具有逐渐增加的趋势,符合延迟显性的特征。结论　Z029家系是一个非综合征型常染色体显性遗传性耳聋大家系,其表型的外显率与年龄相关。该研究为进一步的致病基因定位与克隆奠定了基础,并为与年龄相关性耳聋分子病理机制的研究提供了模板。

【关键词】　听力受损者;常染色体显性遗传非综合征型耳聋;染色体图

耳聋是一种最常见的感觉系统疾病,在新生儿中的发病率约为1/1 000,其中一半以上是由于遗传因素造成的。据报道,有临床诊断意义的听力损失在岁以下的人群中约占5%,而在80岁左右人群,其比率达到50%。与年龄相关的迟发性耳聋(老年性聋)因多种可能的致病因素而具有异质性特征。青少年或更晚发病的迟发性常染色体显性遗传性耳聋约占非综合征型遗传性耳聋的20%以上,并且常常表现为进行性发展,累及一定的频率范围。在已定位的基因位点中,与全频听力下降表型相关的位点中多数尚未克隆出致病基因。本研究主要报道1例典型的常染色体显性遗传迟发型耳聋家系。

资料与方法

1　家系资料的采集　家系的调查由解放军总医院耳鼻咽喉研究所完成,对于该项目的伦理论证得到解放军总医院伦理委员会认可。本研究中发现的家系位于中国北方某县,先证者为1例40岁的感音神经性耳聋患者。家系采集小组对该患者及其亲属成员进行了家系调查,得到一个5代相传的耳聋大家系,将其命名为Z029家系。本研究中共获得了Z029家系现存例成员的问卷式调查资料及其中47例系统的听力学检查资料,对签写知情同意书的家系成员进行了全身系统检查,并抽取外周静脉血10~20ml用于基因组的提取与保存。

2　临床听力学检测　根据国际ISO8253121,1989的标准进行,相当于我国GB/T 1640321996标准。根据国标JJG2853对使用仪器校准。校准听力计标准零周围环境的测试根据国标进行。听力学检测按照如下步骤进行:首先应用声级计(B·K·2231,丹麦)测量环境噪声选择一个符合最低检测标准的环境进行家系成员的听力学检测;应用电耳镜检查耳道及鼓膜情况后,纯音测听仪(Madsen502,丹麦)检测听力水平;应用声导抗检测仪(Madsen901,丹麦)进行鼓室图及镫骨肌反射检测,了解中耳传导情况;应用听性脑干诱发电位仪美国)进行听性脑干诱发电位检测,进行听阈阈值测定及排除听神经病变的评估。

3　听力损失的判断标准　根据世界卫生组织年对语言频率(0·5、1、2、4kHz的平均阈值)听力损失的6个分级即轻度(26~40dB HL)、中度、中重度(56~70dB HL)、重度、极重度(≥91dB HL)及全聋的标准进行诊断。根据听力下降的频率特性分为:①高频听力下降型:2~8kHz为主的听力损失;②低频听力下降型:0·为主的听力损失;③中间听力下降型为主的听力损失;④全频听力下降型:0·25~4kHz为主的听力损失。

结　　果

1　Z029家系图谱特征　Z029家系图谱显示了一个连续5代的感音神经性耳聋家系(图1),其先证者是例40岁的女性患者(Ⅳ24),表现为双侧感音神经性耳聋。家系追踪调查了173例成员,现存150例,进行系统听力学检测47例,其中具有耳聋表型的患者18例。病史显示患者发病年龄均在学语后(>10岁,表1)。

系谱图中最初的患者为男性(Ⅱ),其4个子女中的患者与正常人的比例为3∶1。Ⅲ代成员由患病的第二代成员(Ⅱ2,Ⅱ4,Ⅱ5)的后代组成,其中的9个子女中患者与正常人的比例为7∶2。在第4代中,出现表型的支系中有耳聋患者13例,正常直系者23例,患者男女比例为∶6。而第5代家系成员中仅有3例患者,均为男性,考虑可能由于家系成员年龄较小,未到发病年龄。根据以上分析,Z029家系的耳聋遗传特征是连续5代发病男女均受累,表型为延迟显性,与年龄相关。

2　Z029家系耳聋患者的听力学检测结果及表性特征　Z029家系中47例成员接受了纯音测听检查例被诊断为感音神经性耳聋。表1显示了18例患者的纯音测听的平均听阈值(dB HL)结果,平均听阈值的计算方法是计算500Hz、1kHz、2kHz频率的气导平均值。纯音测听的检查结果显示本家系耳聋的主要特点是:双侧对称性中度到极重度的感音神经性耳聋,主要累及全频。听力曲线多数为水平型,部分患者以语言频率下降为主,表现上升型曲线。

3　Z029家系遗传特征及遗传外显率　对Z029家系连续5代的调查发现,每代成员中均存在耳聋患者,且每位患者的父母中均有1例耳聋患者,患者中男女成员发病机会相等,因此,考虑Z029家系为常染色体显性遗传。该家系的耳聋表型并非出生后即出现,而是到了较晚期才出现症状,具有延迟显性的特征。

通过系谱分析,Z029家系符合常染色体显性遗传特点,表现为:①连续3代以上发病,患者的双亲中存表1　Z029家系耳聋患者的听力检测结果患者编号性别年龄(岁)发病年龄(岁)听力曲线下降程度Ⅲ4女74 20水平型Ⅲ9男68 67下降型Ⅳ65男48 20水平型Ⅳ4女41 15水平型Ⅳ5男37 20水平型Ⅳ21男47 14水平型Ⅳ24女40 33水平型Ⅳ25男38 38高频Ⅳ30女48 13水平型Ⅳ32女44 14水平型Ⅳ36女38 27上升型Ⅳ38男34 33水平型Ⅳ59男42 20水平型Ⅳ61男38 27水平型Ⅴ5男25 25水平型Ⅴ28男23 20水平型Ⅴ40男26 13上升型Ⅴ42女24 14上升型·610·　解放军医学杂志2007年6月第32卷第6期Med J Chin PLA Vol 32 No 6 June 2007　在耳聋者,其致病基因代代相传;②男女均发病,且发病机会相等;③每代患者的比率随年龄递减,代与代之间表型的外显率逐代降低,即延迟显性。

讨　　论

人类听觉的相关基因数量是有限的,新的听觉基因座位不可能无限的增加,根据听力损失网站公布的信息,我们发现非综合征型听觉基因座位已达到137个,自2000年以后超过一半的新的听力损失基因座位不断被发现,其中仅2005年,就有近10个基因座位被报道,其中绝大多数基因座位的报道源自对不同听力损失家系的分析。

自1992年到目前为止,常染色体显性遗传性耳聋基因座位已报道了54个,其中已克隆的耳聋基因共21个包括。在这些克隆的耳聋基因中,与全频听力下降型表型相关的基因有等基因。而在已定位的基因位点中,与全频听力下降表型相关的位点中多数尚未克隆出致病基因。