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1　引　言

伤口的愈合是一个高度地组织编排、并被很好地协调的过程,这一过程涉及炎症、细胞的分裂增殖、基质的沉积以及组织的重建[1,2],并随着一种永久性瘢痕的出现而结束(胎儿例外)[3]。然而,人类皮肤损伤后的组织修复却可能产生过多的瘢痕组织,即瘢痕疙瘩和增生性瘢痕,这两种特殊类型瘢痕有别于正常创伤愈合所形成的瘢痕[4]。电离辐射能破坏细胞,损伤小血管,抑制组织增生。为此,我们在回顾瘢痕增生的生物学基础上,对放射性核素防治瘢痕增生的近况进行简要的综述。

2　瘢痕增生的生物学基础研究进展

瘢痕形成是创面愈合的必然结果,但创面过度修复而产生的增生性瘢痕,常常破坏了人体表面的完整性,特别发生于面颈部者,即可造成器官移位、毁容和功能障碍,而且可恶变成癌或肉瘤,还给病人造成极大的心理负担,对社会造成不安定因素。长期以来,对瘢痕组织发生的机理、预防和治疗等的研究,一直是外科的一个重要课题及难题。过去,由于对瘢痕增生的生物学基础尚缺乏清楚的认识,临床防治始终没有突破性的进展。近年来,随着现代细胞生物学和分子生物学的迅速发展,创面愈合过程中瘢痕增生的生物学基础正在被逐一揭示,随之临床应用性研究也进入了新的阶段。目前对瘢痕增生比较一致的看法是组织内成纤维细胞增多和胶原纤维的沉积。

2.1　细胞成分

2.1.1　成纤维细胞　瘢痕增生是伤口上皮化愈合后组织内成纤维细胞异常活化的结果。成纤维细胞异常活化包括继续旺盛增殖分化和分泌大量胶原、纤维连接蛋白及蛋白多糖等细胞外基质[5]。瘢痕成纤维细胞为何异常活化,不仅与转移生长因子β、肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1等细胞因子在增生的瘢痕组织内的过度表达有关[6,7],而且与瘢痕成纤维细胞自身生物学特性改变密切相关。赵烨德等在研究中发现,整合素和钙网蛋白的高表达以及细胞生长因子与瘢痕成纤维细胞自身生物学特性的改变有关。

整合素是细胞膜上细胞外基质的组合受体,为膜上跨膜蛋白,由α和β两条肽链组成。在功能上,它既是细胞与细胞外基质之间的主要联系桥梁,也是细胞沟通内外信息的重要渠道;细胞膜上整合素的表达水平一方面影响着细胞形态、增殖、分化、迁移及某些大分子成分合成,另一方面对组织保持结构完整及结缔组织收缩有着重要意义。赵烨德等研究又进一步发现,瘢痕成纤维细胞与同期培养的正常皮肤成纤维细胞相比,不但具有更强的整合素表达功能,而且长时间培养后各亚型整合素表达下降幅度也明显低于正常成纤维细胞。他们认为这对瘢痕组织的增生、挛缩有着重要的意义,其作用可能有以下方面:(1)促进细胞外基质对成纤维细胞活性功能调节;(2)使成纤维细胞与胶原、纤维连接蛋白、层粘连蛋白之间的联系更为紧密,导致瘢痕组织结构致密、质地变硬及组织挛缩;(3)协同瘢痕组织中某些细胞因子作用[10]。

钙网蛋白作为钙离子主要结合蛋白,主要是通过影响细胞内钙离子的储存与释放而影响细胞的一些生物学活性效应,另外,它在细胞迁移扩散及细胞内相关基因表达等方面均有直接的介导和调节作用。Zhu等[11]研究发现细胞内的钙网蛋白分子常常与整合素粘附分子的α链胞内区结合并成为双向传导细胞内外信号的复合体。实际上,在瘢痕成纤维细胞内钙网蛋白不仅分布广泛,而且其表达量明显增高。瘢痕成纤维细胞异常的迁移扩散能力是细胞内丰富的钙网蛋白、整合素粘附分子表达及肌动蛋白积聚共同作用的结果,其中积聚的肌动蛋白是其异常迁移扩散的主要动力来源,而有效表达的钙网蛋白及整合素粘附分子则是细胞与细胞外基质之间迁移动力的传递媒介;另外,钙网蛋白的丰富表达对瘢痕成纤维细胞钙离子的储存、释放及信号传导等也有着重要的意义。

创面愈合与分子信号有关,许多细胞生长因子就是这些分子信号。生长因子通过旁分泌或自分泌机制影响创面成纤维细胞的生物学特性的改变,即生长、分化和合成基质等。Ghanary等[13]报道,源于增生性瘢痕的成纤维细胞对生长因子的需要性较低,这可能是导致成纤维细胞过度增殖而形成瘢痕增生的原因之一。在对损伤反应的过程中,成纤维细胞可能形成某些克隆细胞株,失去对反馈抑制信号的反应能力,这可能是细胞过度增殖的另一重要原因[12]。正常情况下,创面闭合形成瘢痕时,成纤维细胞和肌成纤维细胞发生凋亡,数量减少。细胞因子直接或间接的作用可能是诱导细胞凋亡的机理,缺乏凋亡或调节凋亡的机制中断将导致增生性瘢痕形成[14]。

2.1.2　肌成纤维细胞　肌成纤维细胞又称为肌纤维母细胞,具有成纤维细胞和平滑肌细胞的特征和功能,它出现在皮肤伤口愈合过程中的肉芽组织中,对伤口收缩和细胞外基质的堆积起作用[15]。在创伤愈合过程中,肉芽组织中的成纤维细胞在细胞因子如TGF-β等因素作用下,细胞形态发生改变,并且出现含有α-平滑肌肌动蛋白的肌微丝。在细胞内的高表达,这时的成纤维细胞则转变为肌成纤维细胞。α-平滑肌肌动蛋白是组织收缩的能量供应者,所以肌成纤维细胞是一种有收缩性的细胞,由于肌成纤维细胞之间以裂隙连接及桥粒相连,因此产生同步收缩,彼此牵拉及对周围基质的牵拉可维持数小时,这就允许增生的胶原重新排列,然后胶原沉积,伤口闭合。在此过程中,肌成纤维细胞还有合成胶原的作用,当肉芽组织开始收缩时,肌成纤维细胞增生常与胶原同时出现,而在伤口愈合后,肌成纤维细胞通过凋亡消失。一般在伤口愈合开始的第6天出现肌成纤维细胞,到第12～15天达最高峰,以后逐渐减少,30天的伤口中肌成纤维细胞基本消失[16～19],肌成纤维细胞的持续存在、成纤维细胞行为异常,引起胶原过度沉积,是典型的异常愈合,如纤维性损害、瘢痕疙瘩及增生性瘢痕。

2.2　胶原代谢与排列失常

瘢痕过度增生是由于创伤愈合过程中胶原合成沉积超过其降解消除的结果。多种因素可破坏胶原合成与分解的动态平衡,导致成纤维细胞、肌成纤维细胞合成胶原增多,阻碍胶原酶的活性,造成瘢痕过度增生[20]。

胶原合成需要脯氨酸羟化酶,其活性大小与胶原合成的速度有关,Cohen等研究表明此酶的活性在瘢痕疙瘩中明显高于增生性瘢痕,后者又比正常皮肤高,表示增生性瘢痕中胶原合成加速;羟脯氨酸是胶原蛋白的特征氨基酸,其含量可表示胶原的数量,研究表明增生性瘢痕中羟脯氨酸的含量明显增高,表示胶原含量增多;在增生性瘢痕中成纤维细胞表达Ⅰ、Ⅲ型前胶原的mRNA和Ⅰ型前胶原蛋白明显高于正常皮肤成纤维细胞,增生性瘢痕的形成与成纤维细胞其合成功能活跃、合成胶原、纤维连接蛋白等基质增加有关,但也可能与基质降解即胶原酶作用控制不当有关,胶原酶是降解胶原的唯一金属蛋白酶[21],当胶原合成速度远超过分解,则导致胶原沉积。