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关键词　黏液瘤综合征　心脏　遗传学

黏液瘤综合征是一多发肿瘤和着色斑病综合征[1],临床表现为心脏和皮肤黏液瘤、痣、内分泌病、内分泌肿瘤和非内分泌肿瘤。发病率没有确定,但可发生在不同种族。诊断至少要有一个特征性的临床表现和家族史,没有明显家族史的病人必须有两个典型的临床表现[2]。

Atherton等提出NAME这一描述术语(naevi痣、atrialmyx-oma心房黏液瘤、myxoid neurofibromata黏液性神经纤维瘤、ephelides雀斑)[3]。Koopman和Happle[4]对同一家族的二代人进行研究,同意NAME是常染色体显性遗传性疾病。1983年Rhodes等[5]报道了一个13岁女孩与以前的报告有类似临床表现,提出以LAMB(着色斑、心房黏液瘤、黏膜皮肤黏液瘤、蓝痣)综合征代替NAME综合征。

1985年Carney等[6]复习文献,系统查询了Mayo临床组织登记处,确认有40名个体至少拥有下列特征中的二种:Cushing综合征、心脏黏液瘤、皮肤黏液瘤、乳腺黏液性纤维瘤、皮肤斑点状色素沉积。这一综述包括了原发性色素结节性肾上腺皮质发育不良、心脏黏液瘤、睾丸Ser-toli细胞肿瘤。目前这种罕见的综合征已被认识,并冠以上述不同的命名,其中Carney综合征的使用最为普遍。

1　临床表现

1·1心脏黏液瘤　黏液瘤是成人心脏最常见的良性肿瘤,常位于左心房间隔面卵圆窝内。其中5% ~10%为黏液瘤综合征的一部分,具有家族性。黏液瘤综合征相关的心脏黏液瘤可单发,也可多发。重要的是这样的病人即使手术切除得很充分,也可在原发部位或远隔部位再发[7]。在组织学上散发性心脏黏液瘤和家族性黏液瘤无差别,肿瘤由多角形、星芒状细胞构成,瘤细胞在黏液样背景中单个或成片分布。瘤细胞来源于多潜能间充质储备细胞,在黏液瘤中可见多种不常见细胞类型,包括上皮样细胞、软骨细胞、骨细胞和生血细胞前体。这些发现提示肿瘤来源于更为原始的心内膜下多潜能间充质细胞,但仍未得到分离和培养。

1·2皮肤所见　黏液瘤综合征最常见的特征是色素沉积异常和相关改变,多表现为不寻常的皮肤、生殖器黏膜、角膜的斑点状色素沉积,有些病人还见有上皮样蓝痣[1]。在一组病人中, 70%有脸和眼睑痣, 27%的色素病变发生在泪阜和结膜半圆形皱折, 16%有眼睑黏液瘤[8]。25%伴有基底细胞增生,易误为基底细胞癌[9]。

1·3内分泌表现　原发性色素结节性肾上腺皮质发育异常也是此综合征中最重要的内分泌所见。Bertherat等[10]提出某些散发性肾上腺皮质肿瘤的基因改变与此综合征合并的内分泌肿瘤相似。与其他引起Cushing综合征的原因不同,原发性色素结节性肾上腺皮质发育不良在地塞米松抑制后可一过性地出现肾上腺皮质激素分泌升高。确切的诊断要依靠组织学。肾上腺切除标本可见黑、褐、红、暗绿或黄色小结节,这些结节为萎缩的肾上腺皮质分隔[11]。10%的黏液瘤综合征病人发生垂体腺瘤,特别是促生长激素腺瘤,当病人有肢端肥大或巨人症表现时,要考虑到这种情况[12]。有些黏液瘤综合征病人出现泌乳素分泌异常。散发垂体腺瘤与黏液瘤综合征病人无共同的基因改变,但当表现为家族性垂体腺瘤,或垂体腺瘤与黏液瘤综合征其它特征并存的情况下,还要作出黏液瘤综合征的诊断[13]。除此之外,黏液瘤综合征也可出现甲状腺异常,包括囊性改变、滤泡性增生和非髓样癌[14]。

1·4其它肿瘤病变　黏液瘤综合征还可出现其它肿瘤性病变。如50%黏液瘤综合征男性病人可发生多中心、双侧、大细胞钙化Sertoli间质细胞肿瘤。这一睾丸的罕见肿瘤具有低度恶性潜能,肿瘤往往触摸不到,超声、MRI钙化图像可与其它睾丸肿瘤鉴别[14]。黏液瘤综合征病人也可发生Leydig细胞瘤、肾上腺皮质肿瘤,男性早熟病人要考虑到这一可能。生育能力下降、精子活动能力差、精子少也见于黏液瘤综合征的男性[1],但生育能力的破坏与睾丸肿瘤无关。另一主要肿瘤是伴有沙砾体形成的黑素性神经鞘瘤,这一罕见的良性肿瘤发生在外周神经系统,具有包膜,由大的梭形雪旺细胞组成,有形成黑素倾向。约1/5黏液瘤综合征女性病人表现为乳腺的良性病变。最典型表现为乳腺间质改变,为双侧、多中心性,小叶间质黏液样变性。导管腺瘤常复发。黏液瘤综合征病人发生卵巢囊肿的可能性大[15]。

2　分子遗传学

家谱分析结果清楚显示,这一疾病为常染色质显性遗传性疾病,利用这些家系可研究引起这一综合征的基因改变。虽然先前的分析结果是染色体2p位点异常[16],但这一位点的重要性还在争议中。进一步基因分析显示,在染色体17q24位点存在更重要的黏液瘤综合征基因,对这一位点进行基因克隆,确定PRKAR1a1pha基因发生了突变,这一基因编码依赖cAMP的蛋白激酶A的一个调节亚基[17]。R1α蛋白由4个功能域(1个二聚体域、1个枢纽域和2个cAMP结合域)构成,是已知4种蛋白激酶A调节亚基(RⅠα、RⅠβ、RⅡα、RⅡβ)之一。两个调节亚基相互结合后与两个蛋白激酶A结合,形成无活性的蛋白激酶A完全四聚体;而cAMP与调节亚基结·426·合后,蛋白激酶A便从催化亚基释放。分析51个不相关的黏液瘤综合征病人, 65%出现PRKAR1A突变[1]。

迄今为止确认的所有黏液瘤综合征病人出现的PRKAR1A突变为无意义、移码和接合点突变,突变的结果造成PRKAR1A单纯缺乏。不同的突变可引起同一疾病,但未发现基因型-显型之间的相关性。突变平均分布于PRKAR1A外显子,尽管如此, PRKAR1A突变被认为是编码蛋白功能域而不是外显子,那么首当其冲的是第一个cAMP结合域[1]。鉴于黏液瘤综合征基因显型的复杂性,突变簇至少与一个引起疾病的错义突变相关,这样就提出一个问题:是否今后更细致的分析可以达到根据基因型进行表型预测。事实上, PRKAR1A突变导致异常mRNA[18],可在细胞内检出并通过RNA降解酶的级联反应进行降解。黏液瘤综合征病人可检出一半病人R1α蛋白浓度正常,少数病人〔△-外显子7, del(A)1038和C997T〕突变的PRKAR1A RNAs可逃避降解,但编码蛋白可能通过其它细胞内机制降解。虽然删除外显子7,PRKAR1A突变等位基因能否编码稳定的蛋白还在争议中[19],但突变的R1α往往表现为R74C错义突变同工型,其功能性结局不清。

大多数黏液瘤综合征病人PRKAR1A蛋白均减少,推测PRKAR1A基因突变引起蛋白激酶A活性改变,从而导致细胞增生活性增高,引起肿瘤。但根据研究所用的细胞类型不同,细胞活性增高可出现伴有蛋白激酶A活性的增高和降低两种情况[20]。对抗R1反义复合物对乳腺癌、前列腺癌和大肠癌有抗增生作用[21, 22]。虽然一些没有PRKAR1A等位基因的黏液瘤综合征肿瘤细胞可显示cAMP刺激的蛋白激酶A活性增高,但在黏液瘤综合征非肿瘤细胞或携带杂合性PRKAR1A基因型(与黏液瘤综合征病人基因型相同)的基因工程小鼠却未见有这种改变。