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摘　要:药物分子是由药效团和结构骨架构成的,药效团是由不连续的离散的原子、基团或片断所构成,但需结合在分子骨架上,形成具体的分子。骨架具有连续性,相同的药效团附着在不同的分子骨架上,构成了作用于同一靶标而结构多样的化合物。骨架依据受体的柔性和可塑性形成了“杂乱性”的空间,显示了受体结合部位的杂乱性。杂乱性越大,可容纳的配体分子的结构多样性就越多,意味着结构修饰与变换的余地大,成药的机会多。由苗头化合物演化成先导物,进而优化成候选药物,这由化合物变革成安全、有效、稳定、可控的药物过程就是保持药效团、变换分子骨架、修饰基团和边链的过程。结构骨架的变化可分为3个层次:以电子等排原理变换骨架结构;以优势结构为导向变换骨架结构;以结构-活性演化的方式变换骨架结构,即骨架迁越。骨架迁越的目的是改善分子的物化、药代、稳定性和赋予分子的结构新颖性。该文以实例阐述了骨架变换的方法与技巧。

关键词:药效团;电子等排;优势结构;骨架迁越

近30年来,以生物靶标为核心的新药研发模式已占主导地位,并因此促进了许多新的技术和方法的出现和应用,例如组合化学、高通量筛选、基于受体结构的理性设计等都取得一定的效果。

然而,新的技术和方法并没有提高新药研发的效率。尽管药物研发经费每年以13%的速度增长,而新化学实体的数目未见增加,每年仍是20~30个,投入和产出越发拉大。造成上述结果的原因是多方面的。笔者认为,在生物学上,用过于简化的靶蛋白代表复杂疾病体系,以“一药作用于一个靶标,治疗一种疾病”的原则把新药研究的先导物优化目标“浓缩”成对靶蛋白的作用有其局限性。靶蛋白不能表征疾病的顽强性,以致大多数体外活性很好的化合物对动物模型或患者没有效果,使近半数的临床研究药物因疗效差而失败。在化学上,先导物的选定或优化过程,也因过分强调化合物的活性,特别是体外活性,而忽略药物的多重属性要求,如物化、药代和安全性等,导致在开发后期会因这种或那种原因被迫中止。为摆脱上述困境,人们发展了许多方法,例如:将高通量筛选方法与数据整合技术相结合[1];基于细胞系统生物学的实验[2-3];基于片断的药物分子设计[4-5]以及骨架迁越等方法[6]。这些方法从不同的侧面发现和优化先导物,使研发的先导物品质高,候选化合物更接近药物,提高了成药的效率。

药物分子设计是构建化合物结构的分子操作,实质是对药效团和结构骨架的化学处置,是药物化学的重要组成部分,本文就药效团和骨架迁越方法在先导物的发现与优化过程的作用作简要的评述。

药效团是药物呈现特定活性的微观结构:药效团是药物呈现特定生物活性所必需的物理化学特征及其在空间的分布。这个药物化学和药理学的重要概念,是对药物分子与受体结合的微观结构的映射与描述,揭示药物-受体结合的物化特征,因而作用于不同靶标的药效团特征不同。

关于药效团的生成,可从靶标分子的三维结构出发,即从分析蛋白的结合腔或裂隙的结构以及同配体结合的原子和基团的特征演绎而成;也可在受体结构未知情况下,通过研究药物的构效关系,分析活性有无的结构界面(定性),或活性强弱的结构差异(定量)产生,从而抽象出散在的、非连续性的物理化学特征。所以,药效团是对构效关系的深化认识。药效团的特征是具有物理或化学功能的单元,用原子、基团或化学片断来表示,可分为6种:正电中心、负电中心、氢键给予体、氢键接受体、疏水中心和芳环质心,这6种特征可以不同的组合和距离,形成特定的药效团。

药物分子是由骨架与药效团组合而成:药效团是对已有活性分子结构本质的解析,是对现实药物的深化认识与抽象。但药效团只有“附着”在化学骨架上,才能体现其药理活性,分子骨架犹如药效团的“赋形剂”,使决定活性的功能基团体现于实际的分子结构中。骨架具有连续的结构特征,这与离散断续的药效团相反。没有适宜的骨架支撑,药效团得不到准确的体现,不能呈现药理活性;没有药效团的化学骨架,不会产生药理作用,不能称其为药物。所以,药效团与骨架是相互依赖而存在的,二者缺一不可,共存于药物分子中。这样,药物可认为是由适宜的骨架连接并支撑着必需的药效团所组成,新药的创制,即是在发现活性分子基础上变换骨架的结构。

分析快速追踪性(me-too/me-better)药物之间的结构关系,可认为是保持药效团前提下,变换结构骨架,或者不改变骨架,只变换骨架上的某些原子或基团。保持药效团不变,保障和维持了特定的药理活性;变换分子骨架,赋予了分子新的性质,例如改善药代性质或物化性质,有利于发挥药效,同时,新的骨架体现了结构的新颖性,具有知识产权的自主性。

骨架变换的依据是受体的柔性和可塑性,形成了“杂乱性”(promiscuity)的空间,杂乱性并非是贬义词,表示了受体结合部位的可变与多样性,倘若这种杂乱性越大,可容纳的配体分子的结构多样性就越多,意味着结构修饰与变换的余地大,成药的机会多[7]。

快速追踪性药物的结构变换可有不同层次:按照已有活性化合物的结构,设计合成新的具有知识产权的类似的化合物,可以有不同的修饰和变换方法。修饰的方略,既可以是母核上原子或边链的变化,也可以改变母核骨架。这些药物化学方法,按照成熟程度大体可分为3个层次:以电子等排原理变换骨架结构;以优势结构为导向变换骨架结构;以结构-活性演化的方式变换骨架结构。