怎样发表论文，论文发表要注意哪些事情。欢迎在本站查阅相关资料。

［摘要］ 二肽基肽酶（ DPP-4） 抑制剂沙格列汀是一种具有新型作用机制的 2 型糖尿病治疗药物，年7 月31 日，获美国 FDA 批准上市，2011 年5 月17 日，在中国获得上市批准（ 商品名： 安立泽） 。研究证实，沙格列汀作为单药治疗或与二甲双胍的联合治疗，能有效改善血糖控制，没有明显的体重改变，发生低血糖的风险较低。现就其作用机制、药代动力学、临床研究及不良反应等做一综述。

［关键词］ 沙格列汀； 二肽基肽酶-4（ DPP-4） 抑制剂； 胰高血糖素糖肽-1; 低血糖； 肠促胰素； 体重

2型糖尿病（ T2DM） 发病和进展的一个重要原因是胰岛功能进行性衰退，包括 β 细胞胰岛素分泌缺陷和 α 细胞胰高血糖素分泌增加造成的胰岛素与胰高血糖素比例失调［1］。对于许多 T2DM 患者，单药口服治疗不能维持血糖控制目标［2］。由胃肠道细胞分泌的肠促胰素包括胰高糖素样肽和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（ GIP） ，可以调节胰岛细胞功能，增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌、增加胰岛素合成并增强葡萄糖介导的胰腺 α 细胞的胰高糖素释放的抑制，改善胃排空和增加饱腹感［3］。由于 GLP-1 和 GIP 可被二肽基肽酶快速降解［4］，抑制 DPP-4 酶从而延长内源性和 GIP 持续作用时间作为药物开发的新靶点被人们所重视。由此，基于调节 α 和 β 细胞功能的一种新型机制的降糖药物———DPP-4 抑制剂应运而生。沙格列汀（ saxagliptin） 即是一种 DPP-4 抑制剂（ 其结构式见图 1） 。

2009年6 月，欧洲药品评价局（ EMEA） 的人用药品委员会（ CHMP） 批准沙格列汀与二甲双胍、噻唑烷二酮（ TZD） 或磺脲类联合治疗［5］。推荐剂量为 5 mg，qd。7 月 31 日，沙格列汀获美国食品药品管理局（ FDA） 批准上市。10 月，在欧洲获得上市批准［6］。2011 年 5 月 17 日，在中国获得上市批准（ 商品名： 安立泽，Onglyza） ，具有单药治疗和与二甲双胍联合治疗的双适应症，用于治疗［7］。

1.作用机制

GLP4和 GIP 是两种重要的肠促胰素，在食物中营养物质的刺激下分泌释放入血液，通过葡萄糖依赖性方式促胰岛素分泌，调节血糖稳态。具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌的特性，其促胰岛素分泌作用在血糖浓度升高时出现，血糖浓度恢复正常则消失。同时，GLP-1 还可促进 β 细胞增殖，抑制其凋亡，增加胰岛素合成、改善 β 细胞功能。然而，体内产生的活性 GLP-1 半衰期仅为 1. 5 ～2 min，其氨基末端前两个氨基酸可被 DPP-4 快速裂解而失去促胰岛素分泌活性，使得内源性活性 GLP-1 无法在体内达到治疗浓度［1］。

沙格列汀是一种强效、选择性 DPP-4 抑制剂，可特异性延长对 DPP-4 酶的抑制［8 －9］，从而延长内源性 GLP-1 和 GIP 持续作用时间，降低血糖。

2.药效学

在 T2DM 患者中，沙格列汀抑制 DPP-4 酶活性长达 24 h。在口服葡萄糖或进餐后，沙格列汀对酶的抑制作用导致 GLP-1 和 GIP 的活性水平增加 2 ～3 倍，并且能降低胰高血糖素浓度，葡萄糖依赖性地增加胰腺 β 细胞分泌胰岛素［10］。

3.药代动力学

已确定了沙格列汀在健康受试者（ 剂量 100 ～和 T2DM 患者（ 2. 5 ～ 50 mg） 体内的药代动力学特征。沙格列汀的血浆浓度具有剂量比例性，且对于研究的两种人群，其药代动力学参数相似［11］。达到最大血浆药物浓度的时间为 ＜，且计算的平均半衰期为 2. 2 ～ 3. 8 h。进一步研究已证明与年轻受试者（ 18 ～40 岁） 相比，老年受试者（ ≥65 岁） 在接受单剂量为 10 mg 的沙格列汀后，沙格列汀血浆浓度的升高不到 2 倍［12］。因此不需要根据年龄调整沙格列汀的剂量。

约 70%的沙格列汀可在尿液中回收，表明在口服给药后沙格列汀可被广泛吸收［6］。沙格列汀可通过代谢（ 21% ～52% 的给药剂量以主要代谢产物形式在尿液中回收［11］和肾脏排泄（ 12% ～29% 给药剂量以母药形式在尿液中回收） 途径清除。近期有一项研究［13］评价了肾功能不全和血液透析对沙格列汀药代动力学的影响。在该研究中，肾功能不全程度并不影响沙格列汀或其主要代谢产物的。对于轻度肾功能不全受试者，沙格列汀及其主要代谢产物的曲线下面积（ AUC） 均值分别是肾功能正常受试者的 1. 2 倍和 1. 7 倍； 对于中度肾功能不全受试者，AUC 值分别是肾功能正常受试者的. 4 倍和 2. 9 倍； 在重度肾功能不全受试者体内的相应值分别达 2. 1 倍和 4. 5 倍。4 h 的血液透析可去除沙格列汀剂量的［13］。目前正在开展更大规模的研究，以全面评价不同程度的肾功能不全时使用沙格列汀的疗效和安全性。

4.临床疗效

在全面的临床试验计划中对沙格列汀的降糖疗效进行了评价，包括 4 000 多例 T2DM 患者的Ⅱ/Ⅲ期研究［14 －19］。在一项为期 12 周的Ⅱ期研究中，患者随机接受沙格列汀（ 2. 5 ～40 mg·－或安慰剂。结果与安慰剂组相比，沙格列汀各剂量组 HbA1c 均值自基线的下降均显著增加［14］。一项 24 周的Ⅲ期研究中，未经治疗的患者接受不同剂量的沙格列汀. 5 ～10 mg） 单药治疗。结果与安慰剂相比，沙格列汀各剂量组 HbA1c 水平均明显降低。沙格列汀组中，达到 HbA1c ＜ 7. 0% 的患者比例为 35% ～，而安慰剂组仅为［15］。沙格列汀 5 或·－组的与二甲双胍（ 500 ～2 000 mg·－联合用药时 HbA1c 自基线的下降显著高于其他单一治疗组［15］。对单用二甲双胍（ 1 500 ～ 2 550 mg·－血糖控制不佳的 T2DM 患者，加用沙格列汀（ 2. 5，或 10 mg·－时血糖的控制均显著优于安慰剂。沙格列汀组在治疗 24 周后达到 HbA1c ＜7. 0% 的患者比例（ 2. 5 mg 组： 37%; 5 mg 组： 44%; 10 mg 组高于安慰剂组（ 17% ; P ＜ 0.。

一项为期 52 周的随机对照试验，患者接受稳定剂量的二甲双胍治疗（ ≥1 500 mg·－，随机分组，并接受沙格列汀 5 mg·－或格列吡嗪 5 ～ 20 mg·－根据需要给药剂量逐步增加） 。结果与基线水平相比，沙格列汀组与格列吡嗪组校正的 HbA1c 变化均值分别为 －0. 74%和 －0. 80%。沙格列汀联合二甲双胍疗效不劣于格列吡嗪联合二甲双胍［17］。一项涉及 768 例患者的Ⅲ期临床试验结果显示，沙格列汀联合格列本脲组比格列本脲增量组更有Chinese Journal of New Drugs 2011，中国新药杂志 2011 年第 20 卷第 21 期效［18］。在另一项Ⅲ期试验中，565 例接受稳定剂量的 TZD 单药治疗（ 吡格列酮或罗格列酮） ，与安慰剂相比，加用剂量为 2. 5 或 5 mg·－的沙格列汀可显著降低 HbA1c（ P ＜0.。