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众所周知,有机锗倍半氧化物〔(GeR)2O3〕所具有的广泛生物活性与其所具有的锗氧网状结构及R基团的性质有关〔1〕,但其活性及生物利用度又受到溶解度的影响,国内外许多学者都在致力于改变R基团及增加溶解度等方面的研究,并取得了一定的进展.然而影响溶解度的因素,除了R基团外,还可能与锗氧网状结构有关.含有锗氧环状结构的2-锗代苯并呋喃衍生物可能会提高溶解度,增加穿透细胞的能力,若能在体液条件下分解出活性体,就可提高其生物利用度.本文以水杨醛为原料,利用图1所示的路线合成了2-锗代苯丙呋喃衍生物(Ⅰb).若控制温度、介质等反应条件即可得到目标化合物(Ⅰa).

4-〔(2-羟基苯基)亚甲基〕-2-甲基-2-口恶唑啉-5-酮(Ⅱ)的合成:参照文献〔2〕方法制得.产物经乙醇重结晶后得针状黄色晶体,收率:40%,mp 178~180℃.IR(KBr)-νcm-1:3450(-OH),1792(C=O),1751,1647(C=N),1240(C=C),768(芳环邻位取代).

1-(2-羟基苯基)-2-乙酰氨基-2-羧基乙基锗倍半氧化物(Ⅰa)的合成:4·3 g(0·021 mol)化合物(Ⅱ)和2·0gGeO2按文献〔2〕方法制得微黄色固体(Ⅰa)3·9g,mp>250℃,收率(以GeO2计):64·5%.元素分析C22H24Ge2N2O11,计算值(%):C 41·43,H 3·77,N 4·39,Ge 22·78;实测值(%):C 41·72,H 3·43,N 4·18,Ge 22·45.IR(KBr)-νcm-1:3450(-OH),3350(-NH),1707(C=O),1680(酰胺Ⅰ),1625(酰胺Ⅱ),800~900(Ge-O网状结构),759(邻取代苯),552(Ge-C).

2-(2-锗氧杂-3H-苯丙呋喃-3-基)-N-乙酰氨基甘氨酸(Ⅰb)的合成:将含有4·3 g(0·02mol)化合物(Ⅱ)的乙醚悬浮液加入到由2·0 g(0·019 mol)GeO2制备的HGeCl3乙醚提取液中,水浴加热回流3 h,蒸除乙醚后剩余物加入20 mL丙酮,回流反应2 h.混合物冷却至室温,搅拌下加入10 mL去离子水,室温搅拌反应5 h,静置8 h后过滤,用1∶2的丙酮水溶液洗涤沉淀至无氯离子,干燥后得淡黄色固体(Ⅰb)3·4 g.mp 193~195℃,收率(以GeO2投入量计):58%.元素分析C11H11NO5Ge,计算值(%):C 42·64,H3·58,N 4·52,Ge 23·45;实测值(%):C42·35,H 3·77,N 4·73,Ge 23·52.IR(KBr)-νcm-1:3330(NH),1707(-COOH),1679(酰胺Ⅰ),1600,1522(酰胺Ⅱ及苯环),1356,1249(-COOH),1141,893(Ge-O-C),703,595,562(Ge-C);1HNMR〔(CD3)2SO〕δ:2·500(s,COCH3,a),2·834(0·47H,s, Ge CH ,b),3·775(m,1H, C CH N ,c),3·775(m,0·53H, C Ge OH ,f),7·661(t,1H,J=7·5 Hz,CH ,h),7·721(d,1H,J=7·5 Hz, CH ,j),7·840(t,1H,J=7·0 Hz, CH ,i),8·032(d,1H,J=8·5 Hz, CH ,g),8·940(s,1H, NH ,d),10·085(s,1H,-COOH).

对化合物(Ⅰa),(Ⅰb)进行了毒性及药效学实验,结果见表1.实验表明:化合物(Ⅰa),(Ⅰb)的毒性都较低(小鼠p.o.LD50均在10 g/kg以上);(Ⅰa)和(Ⅰb)均显示一定的抑制小鼠S-180肿瘤生长活性,且(Ⅰb)的活性稍大于(Ⅰa),可能是由于(Ⅰb)的溶解度增加所致.

化合物(Ⅰa),(Ⅰb)均为微黄色固体,除了(Ⅰb)的熔点(193~195℃)明显地小于倍半氧化物(Ⅰa)外,(Ⅰb)的溶解度也明显增加,如(Ⅰb)可溶于DMSO,微溶于水、乙醇、丙酮等溶剂,而(Ⅰa)几乎不溶于上述溶剂.

(Ⅰa)的红外光谱中显示出明显的锗氧网状结构(800~900 cm-1)〔3〕及酰基氨基酸的特征吸收〔4〕,故推测(Ⅰa)为锗代α-氨基酸倍半氧化物.与(Ⅰa)明显不同,(Ⅰb)的红外光谱中没有明显的酚羟基和Ge-O网状结构的吸收,但却在1039 cm-1(νGe=O),893 cm-1,703 cm-12814期姜凤超等:含有锗氧杂环的锗代α-氨基酸衍生物的合成及抗肿瘤活性(νGe-O-C及1006 cm-1(νGe=C),853 cm-1(δGe-OH)等处出现强弱不等的吸收〔5〕,且νGe-C的特征吸收也移至562 cm-1附近.由此推测(Ⅰb)中除了含有锗氧杂环外还可能有Ge=C双键存在,即(Ⅰb)中可能含有酮式和烯醇式互变异构体.1HNMR的结果也证明了这一点,由公式〔6〕算出δ(b)约为2·8,δ(c)在3·3~4·1之间,由于Ge=C双键与Ge-C单键互变异构及锗的性质的影响,使计算值与实测值有一定差别,由此推测,(Ⅰb)的互变异构形式可能如下:

从1HNMR结果推算,在(Ⅰb)中酮式和烯醇式以比值为0·47∶0·53的形式共存,这可能与苯环的存在有关.