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摘要:该文回顾并总结了方剂药效物质基础研究的传统思路与方法,分析了方/证/病三者之间的联系本质,以及代谢组学、中药血清药物化学在研究方剂药效物质基础及作用机理方面的优势,提出一种在阐明方证病本质联系基础上的方剂药效物质基础及作用机理研究的新思路。

关键词:方剂;　药效物质基础;　证候;　代谢组学;　血清药物化学

方剂药效物质基础及作用机理是中医药现代化研究中的关键科学问题,它直接影响方剂配伍规律、方剂药代动力学及中医证本质等中医药领域内重大基础问题的研究。阐明方剂药效物质基础及作用机理,对于指导临床方剂的合理使用和具有自主知识产权的中药新产品的研制,促进中药创新药物内在质量的提高并走向国际,推动中医药学术进步和中药现代化产业的进程都具有重要意义。

方剂药效物质基础及作用机理研究既是热点也是难点,各种理论和方法不断涌现[1~7],但一直没有取得突破性进展。本文在总结以往研究经验的基础上,提出“综合运用代谢组学和中药血清药物化学的技术与方法,揭示证病本质,从方剂体内化学成分与证病本质的关联性层面阐明方剂药效物质基础及作用机理”的研究思路。

1　证与病的关系

证(如肝郁脾虚证)与病(本文中特指西医病的概念,如肝炎)是中医和西医从不同的角度、采用不同的思维模式和研究方法获得的对人体非健康状态的认识,并有不同的诊断标准。在临床上,面对同一患者,中医诊断为某证,西医诊断为某病,实际上证和病是基于同一病患机体上的内在统一体,而导致人体非健康状态的根本因素可以构建证和病之间的本质联系,方剂药效物质基础正是通过有效干预这一根本因素来消除证或病,从而发挥药效。

2　方剂药效物质基础的传统研究思路

方剂药效物质基础的研究结果取决于方剂药效评价指标的选择。西医用病的诊断标准来评价方剂药效,而中医用证的诊断标准来评价方剂药效,所以,在以往研究中形成了对病研究和对证研究两种主流模式。对病研究只注重用西医的病理药理模型,以病的某几个或几组指标来评价方剂的药效,筛选有效成分或部位作为方剂的药效物质基础。这种研究思路脱离了中医药理论的指导,忽视了方剂的证本质,结果可能会发现方剂中的部分药效(治疗某病)的物质基础,但不能找到整个方剂的药效物质基础,在机制研究中也常常得不到满意的答案,而且有可能产生医亡药存的严重后果[8]。对证研究用单纯的证动物模型来筛选方剂药效物质基础,而没有结合病的因素,导致研究结果只是在“方证为什么会对应”等中医药理论内部循环,非中医不能懂,不能用来更为广泛地指导临床用药,方剂治疗疾病的价值仍难以充分发挥。由于两种研究模式对于方剂药效物质基础属性的认识均有偏差,评价指标没有触及到证病的本质,必然使结果存在片面性。

3　代谢组学与中药血清药物化学在方剂药效物质基础研究方面的作用

代谢组学是继基因组学和蛋白质组学之后发展起来的一种研究生物系统的组学方法,是研究“在新陈代谢过程中,生物体内代谢产物的变化规律,揭示机体生命活动代谢本质”的科学,它关注生物体系受环境刺激或基因修饰所产生的所有代谢产物的变化,并通过分析体液代谢物组成来确定生物体系的系统生化谱和功能调控规律[9]。生物体许多不能从基因组、蛋白组体现出的变化可以通过代谢组体现,基因和蛋白表达的微小变化会在代谢物上得到放大。故某生物体内特定时刻的代谢组最能直接反映该个体特定时刻的生理病理状态[10]。疾病(证和病)是人体受外源性刺激或基因变异所致的病理变化过程,该过程使人体代谢网络产生缺陷,这种缺陷体现在小分子代谢产物集合轮廓的改变(即证和病的本质)。

服用方剂后人体内会出现原形成分、代谢产物以及与机体作用形成的新成分,三者通过多靶点、多系统协调干预人体内源性代谢物组,弥补或纠正代谢网络中缺陷,发挥治疗疾病(证和病)的作用[11]。因此,通过对生物体尿液、血液的代谢组学特征分析,经模式识别处理,可以监测代谢网络结构在方剂干预下的动态变化过程,亦即方剂在代谢调控中的多靶点多层次整合作用特点、发挥作用的“关联”成分(群)等,从而揭示方剂药效物质基础及作用机理[12~16]。

证/病与方是造成人体代谢网络失衡与修复的同一矛盾的两个方面,三者可以在对人体代谢网络影响的层面建立本质联系。

而挖掘这一本质联系正是阐明方剂药效物质基础及作用机理的关键所在。

中药血清药物化学是近年来发展较快的研究方剂体内化学成分的新方法。2001年王喜军发表了“中药血清药物化学的理论与实践”一文,并完成了“中药血清药物化学研究方法的建立与实施”的系统研究工作(获2002年度国家科技进步二等奖)。

该方法直接从方剂口服后的血中移行成分入手,从方剂的体内直接作用物质层面去阐明方剂的药效物质基础。目前国内外已用该方法成功地进行了六味地黄丸[17~19]、茵陈蒿汤[20~22]等许多方剂的研究,其理论及方法已经日臻完善。

代谢组学能够建立方剂体内化学成分与证病之间的本质联系,中药血清药物化学能够建立方剂体内化学成分与方剂本身之间的联系,因此,代谢组学与中药血清药物化学联用可以阐明方证病三者之间的本质联系,对于方剂药效物质基础与作用机理的研究具有独特的优势。

4　基于方/证/病本质联系的方剂药效物质基础研究构想的提出

综上可见,我们必须要站在人类医学的高度,不拘泥中,也不青睐西,综合运用代谢组学、中药血清药物化学等现代医药研究手段,揭示证病本质,从方剂体内化学成分与证病本质的关联性层面阐明方剂的药效物质基础及作用机理。

为此,我们一方面要建立病证结合动物模型,在此模型上既有中医证的表现,又有西医病的特征;利用代谢组学寻找能够表征此模型证和病共同本质的生物标记物。另一方面,利用中药血清药物化学表征并制备对该模型有效方剂的血中移行成分,并将这些血中移行成分按照方剂的组方原理进行组合后作用于动物模型。最终,考察血中移行成分对动物模型的特征生物标记物的调节作用和机制(追溯生物学事件和路径),揭示方剂的药效物质基础及作用机理。这种研究模式,不仅将使方剂药效物质基础及作用机理的解析迎刃而解,而且对于病的证型划分、证的病理基础、证病的共同诊断体系建立等问题的研究具有重大意义,是科学发展的必然。更理想的情况是通过某些研究实例总结实验方法,形成通用的方剂药效物质基础及作用机理的研究路线,力争做到“示人以法”,依法研究最终建立可被推广的普遍性研究模式,对方剂药效物质基础及作用机理的研究产生实质性推动作用,对实现中医药现代化具有重大意义。