肝癌再发研究现况与前景范文

原发性肝细胞癌( hepatocellular carcinoma，HCC 简称肝癌)是最常见的原发性肝肿瘤。是严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一。全世界范围内肝癌的发病率呈明显的地域性差别，该病的发病率以亚非地区较高，而我国又以其高发和病死率居前。最近的统计数据表明，肝癌的发病率居全球恶性肿瘤的第 5 位，病死率居第3 位［1 －2］。全球每年新发肝癌病例数的100 万人以上，而我国占其 50%［3 －4］。讫今为止每年因肝癌死亡的病人数达42． 67 万，而我国就占 53% ，由此可以看出，肝癌已成为人类患恶性肿瘤疾病中致死性的因素之一［5］。尽管随着医学科学的不断进步发展，医学诊疗技术的不断提高，医疗器械的更新和完善，使得许多的肝癌病人均能得妥善和规范的手术治疗，并且已取得较好疗效。但是，肝癌切除术后复发和转移却成为了影响手术效果和病人生存期的瓶颈。相当一部分病人在行肝癌根治性切除术后仍死于肝癌的复发转移。因此，肝癌术后复发转移是制约手术疗效的主要因素。也是肝癌术后病人不能远期存活的主要原因。

再者，临床上诊治的肝癌病人绝大部份都不同程度他合并有肝炎后肝硬化，约占 80% 以上，这一因素的客观存在，使得肝癌的切除颇受限制。尽管随着肝脏外科技术迅猛发展，手术禁区不断打破; 为了寻求根治而极量切除肝实质则往往导致术后的肝衰竭，出血及感染等并发症，甚至因不能耐受手术而死亡。如若不按此治疗，则肝癌术后的复发和转移却是另一个致死及影响手术疗效的主要原因，故而，探求肝癌切除后的抗复发和转移是目前的肝脏外科医师的一个挑战。

1 肝癌复发转移的途径以及可能的危险因素

肝癌的术后复发和转移过程是一个程序性的事件，是一个多种综合因素参与的多步骤、多环节的过程。根据上海东方肝胆外科医院杨甲梅教授的统计，术后复发的规律有两种类型，即近期( 1 ～ 2 a 内) 复发占 68． 3% ，远期( 2 a 后) 复发占29． 7%［5］，而不论是近期的复发转移和远期的复发转移，其结果都呈现为肝内复发转移，以及肝外复发转移，而且 60% ～70% 为肝内转移，30% ～ 40% 为新发肿瘤［6］，也即出现肝外转移灶。近期肝内外复发转移者大多数与门静脉内有癌栓或者是手术操作过程中造成播散有关，远期的肝内外复发转移者则可能为肿瘤的多中心发生有关［5］。遗传学的研究结果也证实了这点［6］。而且，肝癌及术后复发转移的肝癌是在环境作用下由一群正常细胞转化来的遗传不均匀一的细脑群［7］。是类似于种子与土壤的相互依存，也即微环境的改变和( 或) 细胞因子突变而致的免疫性疾病［8］。由于遗传的性状发生的变化，从而导致正常的细胞之间，细胞与细胞外基质之间的黏附发生的改变，这就使得体内微环境发生了改变，细胞的遗传特性发生了本质的变化或称之突变，癌细胞的转移成为了必然。加之在围手期手术操作过程中的挤压以及损伤，不可避免地出现微癌灶或癌栓的播散以及侵袭转移，继而导致肝癌术后再复发转移而致死亡的主要原因［9］。所以说，肝癌的复发转移究其根源还是基于细胞遗传特性的改变［10 －12］。由于细胞遗传的性状发生改变在很大程度上促进了肝癌术后的复发转移速度，成为肝癌治疗中病人的生存率和存活率显着下降的最主要原因之一。

由于肝癌术后的复发转移已成为病人的重要死因之一，近年来，国内外的学者以及临床工作者都在致力探索其复发及侵袭转移的成因。广西医科大学刘辉等［13］综合相关文献规纳出其危险因素有以下几个方面: ( 1) 病理因素; ( 2) 宿主因素; ( 3)外科相关因素等; 在其综述文献回顾的病理因素中又以肿瘤侵犯血管为肝内早期复发的主要原因，他在引用 Poon 等［14 －15］文献中强调; 肿瘤较大( 直径≥5 cm) 以及多发性的肿瘤最易造成血管的侵犯和微瘤( 癌) 栓的转移，并且陈述到多发性肝癌除少数是多中心起源外，大部分的病例可以看作是肿瘤已发生了肝内的复发和转移，再者，肝癌的形态上是否具有完整的包膜或者是弥慢性地浸润生长，这也是决定肝癌是否术后再复发的主要原因，即肿瘤组织具有完整包膜、可能预示其术后的复发及侵袭的能力较低，但这一点，文献报导上并没有较强的实验数据支持，也可以说，尚未找到可信的依据。在其提到的相关危险因素中，涉及另一个问题的是宿主因素，宿主因素中主要关联的是两个方面即，慢性活动性肝炎和肝硬化，而慢活肝及肝硬化可以看作一个疾病的渐进发展过程，Huang 等［16］和 Takada等［17］就分别在其所发表的文章中阐述过: 小肝癌患者感染了HBV 或 HCV 若行肝癌切除术后，HCV 的感染者较 HBV 的感染者有较高的复发转移率，单发肝癌的患者行肝癌切除术后，若是在有肝硬化的基础上实施的手术，则有肝硬化的患者是具有显著的复发转移的危险因素。可以说，宿主自身的基础状况是预知其肝癌术后是否可能复发转移的重要原因，另一其相关危险因素就是外科手术操作，就外科手术而言，国内外大量文献均有报导描述了手术过程中肝脏的切除量和周手术期输血等是关乎肝癌是否出现复发转移的相关因素。Poon 等［18］在总结了大样本多变量分析研究后提出: 血循环转移或者称之为血管播散是大多数肝癌病人术后发生复发转移的主要途径，而这种复发转移不是扩大肝脏切除量就能够预防; 而是在手术操作的过程中就极有可能发生了，若不考虑到这个因素，盲目地扩大肝脏切除范围，势必造成手术创伤的加剧和( 或) 扩大化，可能就造成了失血过多，为了使得手术治疗的效果满意和维持有效的循环血量，输血就成为了必然。而 Makino 等［19］则认为，在因手术期间输血会促使有门静脉癌栓或肿瘤组织已侵犯门静脉患者术后再次复发转移的危险明显加剧，同时，机体组织在承受手术创伤的过程，势必又导致机体的免疫力下降，再加上患者的营养状况，年龄，性别等因素，可能致肝癌的复发和转移进一步加速。

2 肝癌复发转移中相关的分子生物学特性

肿瘤的复发转移过程是程序性进行涉及多种因素，多个环节，从而在原发病灶之外重新形成或生长成相同肿瘤，近年的基础研究提示，其复发转移的机制比较复杂，与肿瘤的分子生物学特性关系密切，现已知晓与其相关的有癌基因、抑癌基因、黏附分子、基质蛋白酶、细胞因子以及相应的信号转导机制等［20］樊嘉教授［6］在其“肝癌复发和转移的新理念”中着重阐述了: 肿瘤的生物学特性决定肝癌复发和转移，尽管在临床实践中已知道，肝癌的大小及数量，肿瘤组织是否侵犯其周围血管或周围组织是否被浸润等是确定手术后是否出现复发和转移的重要条件，但是，仅凭此条件来推断肝癌病人术后是否出现复发和转移，则显得颇为粗糙而难以准确。而肿瘤的生物学特性才是真正决定肝癌复发和转移的关键因素［21］。Budhu 等［6，22］报导发现了肝癌复发和转移特征性的微小 RNA 的表达谱。这一系列的综合因素揭示在肝癌的复发和转移过程中是一个程序性的多步骤，多因素参与的事件，是受基因的转录，转录后的调节及蛋白质的表达所调控的。而肝癌术后发生的复发和转移，其必须具备的先决因素是有一系列蛋白水解酶降解细胞外基质和基底膜。完成融解的这一屏障后，肿瘤组织再依赖其自身的播散能力，再加上黏附分子产生的外力作用以及自身的运动相关蛋白脱离原来的组织，即可侵入到周围的血管或淋巴管内，向周围及远处器官播散，最终，黏附分子协同癌细胞附壁并最终游出血管［23］。肿瘤原发灶或微小癌栓在完成以上过程中，迁徒到周围组织或远处器官组织重新增殖成转移灶时，还要周围的局部有新生血管生成，只有新生血管的生成才是肿癌侵袭和转移的基础，此刻，细胞因子起决定性作用［24］，也即血管生长相关因子发挥了十分关键的作用。血管内皮细胞生长因子( vasculai endothelial growth factor，VEGF) 是由正常或肿瘤细胞产生，是一个重要的促血管生成因子［25 －26］它在组织中表达出的水平高低，直接反映了肝癌组织的血管内皮细胞增殖、迁移以及血管构建的程度，关联到肝癌增长的速度和转移的趋势。VEGF 的高表达，在人类许多肿瘤组织都可以监测到［27 －28］大量的基础研究已揭示; VEGF 的高表达在肝癌的复发转移中起关键的作用。

在肝癌复发，侵袭转移的过程中，一个必不可少的步骤还有细胞外基质的降解，肝癌在形成侵袭转移时，只有打破细胞外基质的动态平衡，并穿透基底膜，才能造成肝癌的扩散和转移，这又依赖于两个重要的酶; 一个是尿激酶型( U － PA) ，它由肿瘤细胞分泌，在降解肝癌细胞外基质，穿透基底膜，促进肝癌的侵袭和转移中起着重要作用［29］。另一个是基质金属蛋白酶( matrixmetalloproteinase，MMP) ，MMP 是一组锌离子依赖性内肽酶，它们能降解细胞外基质的所有成分，在肝癌的复发和转移过程发挥了关键的作用，其中的 MMP2、MMP9 和 MT － MMP1 已经在许多的研究中得到证实，尤其是 MMP9 在癌组织中的表达明显高于正常组织［30］。还有研究认为: MMP － 2 高表达且肝细胞分化低的肝癌患者的生存期相对较短［31］。关于肝癌复发转移的研究进展，涉及到还有细胞黏附分子( cellular adhesion moelecules，CAMS) 起重要作用，有关的研究已表明; 肿瘤细胞若脱离了原发病灶，黏附于细胞外基质( ECM) ，经过降解基质，肿瘤细胞通过细胞黏附分子( CAMS) 很容易侵袭到血管和淋巴管，从而造成肿瘤的复发转移，而 CAMS 又以五大家族与肝癌的复发转移关系密切［32］: ( 1) 免疫球蛋白超家族( immunoglobulin super family． IgSF) 一项研究［33］通过动态监测75例肝癌患者术后血浆的 sCAM －1 水平，揭示出 sCAM －1 的高表达即其水平增高，预示肝癌术后发生复发转移的几率明显升高。( 2) 钙黏素( cadherin，CD) 是一类介导细胞间相互黏附的钙依据性跨膜糖蛋白，其中的一个亚类: E － 钙黏素( epithelial cadherin，E － cadherin) 与肿瘤关联较大，在维持组织结构完整性和极性方面有重要作用［34］，它也许能使肿瘤细胞相互黏附，则肿瘤细胞不易脱落，因而难以侵入周围组织和血管，反之，若 E － cadherin表达过 低 则 易 形 成 肿 瘤 的 复 发 和 转 移，此 点 已 经 研 究 证实［35 －36］。并且有文献报导［37］; E － cadherin 的表达缺失将增加肝癌的转移倾向，预后差。( 3) 整合素( integrin) 也与肝癌的复发转移明显相关，尤其当其 α 和 β 两个亚单位在肝癌组织中表达较高时。( 4) 选择素( selectin) ，主要是其家族中的 P 选择素，若在肝癌患者中水平增高，预示着肝癌具有较高的复发转移率［38 －39］。( 5) CD44 是一组细胞表面跨膜糖蛋白，CD44V6 的增高，与肝癌的复发和转移关系十分密切，提示肿瘤有较强的侵袭转移能力，此类病人往往是肝癌的高复发转移者，预后很差［40 －43］。

肝癌的复发转移除了与目前已发现的细胞及分子生物学特性相关联外，它还在近年来种子一土壤学说上拓展出来的靶器官转移前微环境密切相关，为肿瘤细胞的停留，增殖转移癌的形成创造了条件［44］; 微环境的变化，波及到肿瘤的复发和转移，既可促进肿瘤的复发和侵袭转移，也可阻止，甚至逆转肿瘤的复发和侵袭转移。从而表现出“亦敌亦支”的关系，呈现出高度的动态平衡［45］。这一过程的发生，是由于细胞本身的变化以及外界因素两个方面所决定。故而要用对立和统一的观点，局部与整体的眼光来综合看待肿瘤以及肿瘤所处的微环境，掌握肿瘤与间质相互作用的真实本质和重要步骤，对于准确认识肿瘤的发生、发展、复发和转移的全过程，明确其客观规律，做好肿瘤 的 诊 断，预 防，干 预 治 疗 等 都 具 有 非 常 重 要 的 意义［46 －49］。在肿瘤的微环境中，切不可忽视肿瘤间质的作用，它与癌细胞之间存在不同层面，多个环节的相互作用，从而影响到肿瘤的增殖抑或凋亡，复发和转移等，而当肿瘤组织在特定状态和条件下，突破其间质，则肿瘤间质可能成为了肿瘤细胞的温床，由此获得增殖的动力使其无限快速发展［47］，致使肿瘤组织出现复发和转移。

3 展望

在肝癌的发生、发展过程中，既存在治疗过程中难以避免的客观因素( 譬如: 手术、输血等) ，也有肝癌组织自身的内在因素( 譬如: 血管内的微小癌栓、遗传、细胞因子、黏附分子，基因，肿瘤间质等) ，还有免疫抑制的应用( 譬如: 肝癌的肝移植术等) ，这些共同因素的协同作用，使得肝癌的复发转移成为严重制约手术治疗效果和病人长期存活的瓶颈，正如汤钊猷院士所阐述的［50］: 研究癌转移要重视整体观点，避免局部观点。因为癌转移是机体，微环境和肿瘤三者互动的结果。特别是微环境可以影响癌的生物学特性。所以，要重视癌复发转移的研究。

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