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摘 要 报道了以1-谷氨酸为起始原料,经甲基化得1-谷氨酸-γ-甲酯,再经苯乙酰化,氨化和环合合成抗肿瘤药Antineoplaston A10的新方法.以1-谷氨酸-γ-甲酯计,总收率为43%.产品经元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确证.
关键词 Antineoplaston A10;抗肿瘤药;合成
3-苯乙酰胺基-2,6-哌啶二酮(又名Antineoplaston A10)是美国Burzynski等人80年代初从人尿中分离得到的成分,它通过一非免疫过程保护机体,抑制肿瘤细胞产生与生长而对正常细胞无影响,其LD50为10.33 g/kg〔1〕.因其作用机制新颖,很快投入临床〔2〕.据报道,该药本身抗肿瘤活性并不强,但进入体内后可促使人体产生Antineoplaston A类物质从而显示抗肿瘤作用〔3〕.因Antineoplaston A10在人尿中含量极低,药物工作者采用全合成方法获得.
1 合成路线
目前国内外报道的合成路线有3种〔4,5,6〕.路线A采用价格较贵的1-谷氨酰胺为原料,总收率约20%,生产成本太高.路线B使用价格低廉的1-谷氨酸钠代替1-谷氨酰胺,第一,二步收率尚可,但第三步收率太低,亦不理想.路线C主要用于Antineoplaston A10衍生物合成研究,前三步总收率为17%,最后一步无收率.不适于该药的生产制备.
在合成中摸索了一条新路线,以1-谷氨酸为原料,首先制成1-谷氨酸-γ-甲酯,然后与苯乙酰氯进行酰化反应,最后通氨气加热环合即得Antineoplaston A10.本法优点在于产品收率较高,生产成本有所降低,可望用于工业生产.合成路线见附图.
在制备苯乙酰氯时,按英国专利采用无水苯作溶媒,以甲酰苯胺作催化剂,苯乙酸与二氯亚砜回流7 h,一次性蒸馏出的苯乙酰氯呈红色,收率为89.7%〔9〕.在去掉溶剂和催化剂的情况下,控制反应温度,一次性蒸馏出的苯乙酰氯几乎无色,收率高达97%.
2 实验部分熔点采用毛细管法测定,温度未校正.红外光谱用Perkin-Elmer 983G型仪器测定.核磁共振氢谱由Varan FT-80型仪器测定.质谱由ZHD-OIS仪器测定.旋光度由Perkin-Elmer-241型旋光仪测定.元素分析用Carlo-Erba 1106型仪测定.
1-谷氨酸-γ-甲酯(1)按文献〔2〕方法制得,收率90%以上.
2.1 苯乙酰氯(2)的制备
在250 mL圆底烧瓶中,加入苯乙酸108.8 g(0.80 mol)、二氯亚砜100 mL(1.38 mol),于35～40℃搅拌反应1 h后去掉多余的二氯亚砜,收集98～102℃/1.2×103Pa的馏分,得无色苯乙酰氯120 g,收率为97.1%.
2.2 苯乙酰-1-谷氨酸-γ-甲酯(3)的制备
在500 mL三口烧瓶中,加入1-谷氨酸-γ-甲酯23 g(0.15 mol)、蒸馏水310 mL、碳酸氢钠42 g(0.50 mol),搅拌下,分三次加入苯乙酰氯32.8 mL(0.25 mol),反应1 h,调节pH 2,结晶,过滤,精制,干燥,得苯乙酰-1-谷氨酸-γ-甲酯33.6 g,收率为84%.mp 134.5～135℃.〔α〕27D-9.37°(无水乙醇,c=1.6004).元素分析C14H17NO3,实测值(%):C 60.24,H 6.29,N 4.91;计算值(%):C 60.21,H 6.14,N 5.02.IR(KBr)ν-cm-1:3336(νN-H),1727(νC=O),1720(νC=O),1620(νC=O).
2.3 Antineoplaston A10(4)的合成
于250 mL圆底烧瓶中,加入苯乙酰-1-谷氨酸-γ-甲酯(3)27.9 g(0.10 mol),蒸馏水100mL,通氨气达饱和,加热至150℃以上反应0.5 h,稍冷,加入甲醇200 mL,待溶解后,加入少许活性炭搅拌脱色10 min,趁热过滤,结晶,粗品再用活性炭脱色精制,干燥,得精品12.8 g,收率为51.8%,mp 199～201℃(文献〔4〕mp 200～202℃).元素分析C13H14N2O3,实测值(%):C63.40, H 5.86,N 11.25;计算值(%):C 63.40,H 5.73,N 11.37.IR(KBr)ν-cm-1:3280(νN-H),3180(νN-H),1720(νC=O),1640(νC=O);1HNMRδ:8.30(d, N-H),7.25(s, Ar-H),4.45(m, C-H),3.45(s,C6H5CH2C=O),2.05～1.5(m,CH2CH2);MSm/e:246(M+),155(M-C6H5CH2),149(C6H5CH2CONHCH+3),135(C6H5CH2CONHCH+2),118(C6H5CH=C=O+),91(C6H5CH+2,基峰).
