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1925 年法国兽医免疫学家拉蒙（ Gaston Ramon）发现在疫苗中加入某些与之无关的物质可以特异性地增强机体的免疫反应 [1] 。此后，许多国家都不同程度地开展了这方面的研究。佐剂（Adjuvants）是先于抗原或与抗原同时应用，能非特异性地改变或增强机体对抗原的特异性免疫应答，能增强相应抗原的免疫原性或改变免疫反应类型，而本身并无抗原性的物质，又称免疫佐剂或抗原佐剂。佐剂可选择性地改变免疫应答的类型，产生体液和（或）细胞免疫。改变体液抗体的种类、 IgG 亚类和抗体的亲和性。佐剂可改变抗原的构型，使疫苗诱导 T-辅助细胞和细胞毒 T 淋巴细胞 (CHL)反应。佐剂可改变免疫反应为 MHCI 型或 MHCII 型。佐剂还能改变 T-辅助细胞（Th1 和 Th2）的免疫反应。近年来随着疫苗研究的进展，对疫苗免疫佐剂的研究也越来越深入。

1 我国免疫佐剂的研究现状

1.1 盐类佐剂 盐类佐剂以铝盐佐剂最常用，至今这类佐剂仍是美国食品和药物管理局（FDA）准许用于人类疫苗的惟一佐剂。铝佐剂作用机制是其与抗原形成复合物，注射后在局部形成抗原贮存库，其稳定性决定抗原释放速度。铝佐剂主要促进体液免疫应答而对细胞免疫应答几乎无作用，主要适用于以抗体为保护性免疫的疾病的疫苗，如白喉，破伤风，乙肝，麻疹等 [2] 。铝佐剂虽然广泛应用于兽用疫苗，特别是各种菌苗，但其仍存在许多缺点，如轻度局部反应，形成肉芽肿，甚至发生局部无菌性脓肿。此外，铝胶疫苗冻后胶体状态被破坏，不能冷冻干燥，需要在低温状态下运输，分批制备相同的疫苗比较困难。磷酸三钙佐剂与铝胶一样具有吸附抗原作用，使用更加简便，但缺点是含盐量高，贮存日久有结晶沉淀。

1.2 油乳佐剂 油乳佐剂中含有油和乳化剂，它的作用机制是抗原包被在油相形成的微结构内，使之形成贮存库而缓慢释放，刺激机体免疫细胞产生抗体。油乳佐剂主要有弗氏佐剂，佐剂-65，白油 Span 佐 剂 ， MF259 等 。

弗 氏 佐 剂 （ Freund adjuvant,FA）分为弗氏完全佐剂（Freund complete adjuvant,FCA ） 和 弗 氏 不 完 全 佐 剂 （ Freund incomplete adjuvant,FIA）两种。FIA 是由低黏度的矿物油及乳化剂组成的一种贮藏性佐剂；FCA 是在不完全佐剂的基础上加一定量的分枝杆菌而成。 FCA 是细胞免疫的强刺激剂，而 FIA 则仅能刺激体液免疫。FCA 和 FIA 主要不足之处：可引起局部肉芽肿和无菌性脓肿；使用矿物油佐剂的小鼠曾发生肿瘤，因此可能有致癌问题;稳定性差，难以长期保存;有对结核菌素致敏等毒副作用，故仅限用于兽用。佐剂-65 在体内可被代谢或分泌，用于人的流感疫苗安全有效，但较弗氏佐剂效果稍差。白油 Span 佐剂是用轻质矿物油作油相，用 Span-80 或 Span-85 及 Tween-80 作为乳化剂制成的油乳佐剂，是当前兽医生物制品中最常用，最有效的佐剂之一。

MF-59 为水包角沙鲨烯乳剂配方，由角鲨烯， Tween-80，Span-85 等组成，已广泛用作于各种亚单位疫苗佐剂，可增强体液免疫应答和细胞免疫应答，副反应轻微。油乳剂刺激局部产生肉芽肿或炎症反应，吸引巨噬细胞等聚集，这些细胞产生大量活性物质，这些活性物质又增强了体液免疫和细胞免疫。

1.3 微生物成分佐剂 某些微生物或微生物菌体成分同抗原一起注射时，具有明显的佐剂效应。已经证明有佐剂活性的微生物有分枝杆菌及其成分；2008 年第 8 期（总第 139 期） 文献综述 43 革兰氏阴性菌类及其产物；革兰氏阳性菌。此外，霍乱毒素（CT），CpGDNA 等也有佐剂作用。微生物佐剂，主要是细胞壁上的肽聚糖起作用，如胞壁酰二肽（MDP），胞壁酰三肽（MTP），蜡质 D，海藻糖双霉菌酸脂（TDN）等。其中对 MDP 研究较多，MDP 是从分枝杆菌细胞壁上提取的一种免疫活性成分，与链球菌变异抗原混合，给大鼠口服，能刺激产生 IgA。MDP 可刺激免疫细胞如 T 细胞的增殖，单独使用也可激活机体的非特异防御机制。最近研究表明，MDP 能诱导机体产生细胞因子，被认为是最有发展前途的佐剂之一。其优点有注射局部反映轻微，极少发生局部化脓等不良反应，无抗原性。过敏性和致癌作用；相对分子质量小，对生物学降解作用有抵抗力，可以口服。不良反应是存在热源性（pyrogenicity），在动物体内会引起赖特尔过敏综合症（Reiter.ssyndrome）。MTP 已用在疟疾疫苗中并取得了效果。 CpGDNA 是一类序列大部分以非甲基化的胞嘧啶核苷酸和鸟嘌呤核苷酸（CpG）为基元的寡聚体 [3] 。该特征性序列可激活多种免疫效应细胞，称为免疫刺激 DNA 序列（ISS）。CpGDNA 主要源于细菌的 DNA 中，能促进 B 细胞增殖分化并分泌 IL-6，从而促进 IgM 的分泌，也可激活巨噬细胞，树突状细胞等抗原提呈细胞，分泌多种细胞因子，促进 CTL 和 NK 细胞的活性 [4] ，从而诱导针对细胞内病原体的细胞免疫。CpG 作为黏膜给药的佐剂潜力很大，但 CpGDNA 在临床应用中的安全性应该得到重视。

1.4 脂质体 脂质体（liposoma，LS）是一种新型的免疫佐剂，由一层或多层脂质双分子膜以同心圆的形式包封而成，兼具佐剂和载体功能，类似细胞膜的微球体。LS 已在免疫学中得到广泛应用,主要作抗原、淋巴因子的载体。LS 是人工合成的双分子层的磷脂单层或多层微球体，能将抗原传递给合适的免疫细胞促进抗原对抗原递呈细胞的定向作用。脂质体的佐剂效应主要来源于接种局部的仓库效应，使抗原缓慢释放，促使抗原向巨噬细胞的有效递呈，同时增强机体的体液和细胞介导免疫应答，增强对试验动物的保护作用，也可作为半抗原的载体诱发半抗原特异的免疫反应，可减少抗原剂量或接种次数，维持较长时间的高水平抗体。LS 对 pH 稳定，通过胃肠道时对其结构及性能没有大的影响。

1.5 蜂胶 蜂胶具有广谱的生物学活性，是一种天然的免疫增强剂。应用蜂胶或配合抗原引入机体，既能引起特异性免疫应答，又能启动非特异性防御机制，能刺激免疫机制和丙种球蛋白活性，增加抗体产量，强补体活性和吞噬细胞的吞噬能力 [6] 。用蜂胶制成的禽霍乱菌苗，具有安全可靠、保护率高（95.5%）、免疫期长（6 个月）、产生坚强免疫力时间早（5d）和无毒副作用等优点。蜂胶所含的成分极其复杂，其本身是否有抗原性值得注意。波兰的一些学者研究表明，蜂胶本身无明显抗原性和过敏性，毒性作用较小。另外，蜂胶还是一种广谱抗微生物药，所以蜂胶制剂对感染性疾病的疗效，一方面是由于其具有抗细菌，抗真菌，抗病毒和抗寄生虫作用，抑制了这些致病微生物的生长繁殖，另一方面则由于其增强特异性和非特异性免疫能力，提高机体的抗病力，最终消灭病原体，使家畜痊愈。

1.6 细胞因子 细胞因子是由免疫效应细胞和相关细胞产生的，具有重要生物学活性的细胞调节蛋白。它包括由淋巴细胞产生的淋巴因子和单核巨噬细胞产生的单核因子及其他相关细胞产生的细胞因子。近年来，随着细胞因子研究的进展，发现许多细胞因子也具有明显的免疫佐剂效应，主要表现在以下 2 个方面：（1）增强机体的抗感染能力，（2）增强疫苗的保护效应。有免疫佐剂效应的细胞因子则多属于淋巴因子（如 IL22），单核细胞因子（如 IL-1,肿瘤坏死因子 INF）和干扰素（包括 a-和 r-干扰素）。最早用作佐剂的细胞因子 IL-1，可增强对抗原的初次和二次反应，增加 IL-2 产量，抗原特异性 T 辅助细胞活性和 B 细胞增殖。目前，IL-2 的佐剂活性比较受重视。IL-2 可增强体液免疫，是细胞免疫应答过程中的一个初始因子，对 NK 或 LAK 细胞具有多种促进作用；能抑制 Th2 型细胞发育，选择性增强 Th1 型细胞分化、增殖；诱导 IFN 分泌，产生特异性免疫应答；并可诱导 Th2 向 Th1 型细胞应答的转变。IL-3 可提高 T 细胞依赖性抗原的免疫应答，但对 T 细胞非依赖抗体肺炎球菌多糖无效。IL-4 能诱导多克隆 IgE 的产生，是 Th2 应答所必需的。IL-5 和 IL-6 可增强分泌型 IgA 应答。IL-12 亦具有强的免疫佐剂性作用，接种掺有 IL-12 的呼吸道合胞病毒灭活疫苗的小鼠在受到活病毒攻击时，其肺中病毒滴山东畜牧兽医 2008 年第 29 卷 44 度明显降低，同时伴有明显的 Th2 向 Th1 细胞应答的转移 [7] 。细胞因子用于佐剂的缺点是大多数细胞因子的体内半衰期较短，其活性易受内环境如 pH 值，各种水解酶及血浆蛋白的影响；同时，大剂量的使用细胞因子还可导致发热，炎症等副作用。

2 我国免疫佐剂的应用前景

2.1 理想佐剂的特征 以上所述的免疫佐剂种类很多，在应用中的效果也得到了确实，但它们也有一些不可避免的缺点，如油佐剂存在粘滞性、稳定性及注射局部反应等问题，盐类佐剂不足以诱导弱抗原的免疫反应且不能诱导细胞介导的免疫，另外一些佐剂由于制作烦琐，价格昂贵，效果不稳定等，也限制了它们的推广使用。理想的佐剂应该有以下特征：能促进体液和细胞介导的免疫，也能作用于弱免疫性抗原，而且不引起有害的副作用；能以不同途径免疫，也能用于不同抗原；能在免疫抑制个体中发挥作用；应用于食用动物不应留有毒素残留；能有效影响免疫反应质量；稳定；便宜而且容易产生等。

2.2 免疫佐剂研究的发展趋势 随着研究的深入，今后免疫佐剂研究的主要发展趋势：（1）进一步开展对免疫佐剂构效关系及其活性分子结构改造的研究，研制出化学结构明确，低分子量，低毒，高效的新型免疫佐剂。（2）在整体水平，细胞水平及分子水平上，探讨新型免疫佐剂的作用机制，为进一步开发研究及安全，有效，合理地使用免疫佐剂提供理论依据 [10] 。（3）开展抗原- 载体-免疫佐剂药剂学的研究，包括优化免疫佐剂配方的研究，为制备低毒，高效，速效，长效的新免疫佐剂制剂开辟新途径；佐剂及其配方，载体，传递系统等研究，不仅可影响或改变机体免疫应答的强度（量），而且也可以影响或改变机体免疫应答的类型（质），也就是可以诱导，激活不同的免疫效应细胞和不同的免疫活性分子，使新型免疫佐剂的作用具有更多选择性和可控性 [11] 。（4）开展诱导黏膜免疫的口服佐剂的研究，天然药物免疫佐剂开发研究，免疫佐剂新用途研究。诱导黏膜免疫的口服佐剂的研究越来越受到重视，因为口服免疫是一种简单易接受的产生全身性免疫的方式，而且黏膜免疫在保护肠道和呼吸道黏膜表面的疫病方面也有主要作用。开展宿主内源性免疫调节剂用作免疫佐剂及其诱生剂的研究，特别是 T 细胞对抗原识别的分子基础和控制 T 细胞活化和功能专职应答的研究进展，使免疫佐剂的作用不再局限于增强免疫应答，而更着重于其诱导机体选择性地产生有效防御相应病原体感染的特异性的免疫应答，减少抗原物质的副作用。

多糖类物质是一类十分重要的生物活性物质，具有调节淋巴细胞、吞噬细胞、白细胞介素、抗体水平的功能，多糖经化学修饰形成多孔微颗粒，具有浓缩和储存抗原的作用，多糖微粒可耐受肠道的降解，可发展成口服免疫载体，故以多糖类物质为佐剂，既可发挥其增强免疫作用的功效，又可使其具有运载抗原、促进抗原提高的佐剂活性，可成为研究佐剂的新趋势。