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实验室首先观察到LAK细胞现象,并进行了大量的实验研究,充分肯定了LAK细胞的抗肿瘤作用。1989年Rosenberg等报道了用LAK/IL-2治疗177例晚期肿瘤患者的临床效果,证明该疗法对肾细胞癌、黑素瘤、结直肠癌、非霍奇金氏淋巴瘤等有明显疗效。目前,这一疗法已在各国开始应用。但是,常规制备LAK细胞需抽取患者大量外周血,不仅制备过程繁琐复杂,而且患者不易接受。鉴于胎儿胸腺、肝、脾细胞抗原性极弱,国内已有人用胎儿胸腺、肝、脾细胞悬液治疗多种疾病取得了一定疗效,且安全可行,未导致严重的移植物抗宿主反应。我国已有报道用IL-2激活胎儿胸腺或脾细胞以制备LAK细胞,作者也以胎儿胸腺、脾细胞制备LAK细胞,对晚期肿瘤患者进行了临床观察。

材料与方法

1.病例选择66例患者均为晚期恶性肿瘤,其他治疗无效,自愿应用LAK/IL-2治疗者。其中男性42例,女性24例;年龄为13～76岁,平均50.6岁。66例中肺癌、非霍奇金氏淋巴瘤各10例,肝癌、乳腺癌、黑素瘤各7例,胃癌5例,鼻咽癌、肉瘤各3例,直肠癌2例,其他肿瘤12例。66例患者按IL-2用量分为2组:小剂量组14例,其中肺癌、乳腺癌各3例,肝癌、胃癌各2例,其他肿瘤4例;其余52例为中剂量组。

2.LAK/IL-2疗法患者每次静脉输注2×108～23×108LAK细胞,间隔3～7天,共输注4～15次,总量1×109～22.5×109LAK细胞。小剂量组每日静注或肌注1万单位IL-2,总量10～20万单位。中剂量组每次静注5～20万单位IL-2,总量20～433万单位。IL-2为上海华新生物高技术有限公司和北京四环生物工程制品厂生产。

3.LAK细胞制备取水囊引产的5～6.5月龄正常胎儿,无菌解剖,取出脾脏和胸腺,反复冲洗后,剪碎,过120目和180目不锈钢网制成单细胞悬液,以台盼蓝染色法确定细胞活率在90%以上。用含10%人脐血清、2mmol/L谷氨酰胺,20mmol/L HEPES,50U/ml庆大霉素的RPMI1640培养液制成5×106/ml悬液,加IL-2至终浓度500～1000 U/ml,37℃培养2～3天。检测NK或LAK活性后,用生理盐水洗涤两遍,再悬浮于250ml生理盐水中,确定热原检测阴性后供患者输注。

4.LAK细胞和患者免疫活性分析采用14小时51Cr-释放法分别以K562细胞株和HL-60细胞株为靶细胞检测LAK细胞的NK活性和LAK活性。以NAG酶释放法检测患者治疗前和治疗后一周外周血NK活性。

结　　果

1.LAK/IL-2疗效小剂量组14例患者用LAK/IL-2治疗后,2例·432·TUMOR(Shanghai) October 1997,Vol.17 No.5(Suppl)未能抑制病情发展,分别于治后4周、5周死亡,其余12例病情稳定,某些症状减轻,但均未见到肿瘤明显的缩小。中剂量组52例患者一般症状均有不同程度改善,有6例CR,14例PR,28例SD,4例PD。有效率38.4%。

2.患者免疫功能变化小剂量组14例患者外周血NK活性治疗后为27.3±24.3%,较治疗前16.3±9.9%有所提高,但无统计学意义(P>0.05)。中剂量组52例治疗后NK活性由12.6±6.3%升至22.3±7.8%,有极显著提高(P<0.01)。

3.治后生存期小剂量组14例,生存期在3个月以内的2例,3～6个月的1例,7个月～1年的3例,1年以上的8例。中剂量组52例,生存期3个月以内的6例,3～6个月的5例,7个月～1年的13例,1年以上的28例。

讨　　论

从本组治疗结果来看,小剂量IL-2组和中剂量IL-2组所用的LAK细胞剂量是一致的,但小剂量组无1例肿瘤缩小;而中剂量组CR 6例,PR 14例,有效率38.4%。说明LAK细胞体内杀瘤活性依赖于IL-2,外源IL-2用量达到一定量才能维持其杀瘤活性。作者所用中剂量组,IL-2用量仍是很低的,如再加大IL-2用量,有望进一步提高疗效。

IL-2的抗瘤作用主要是通过激活淋巴细胞实现的,体外制备的LAK细胞经静脉输注后聚集于肿瘤部位的数量是有限的,这就大大限制了LAK细胞的杀瘤效果。如改变给药途径,通过局部瘤内、腔内、引流淋巴区或介入动脉灌注等,可使LAK细胞和IL-2集中于肿瘤局部,大大提高局部浓度,必定会提高疗效。同时,肿瘤组织中存在大量的浸润性淋巴细胞,局部IL-2的高浓度可能激活这些浸润淋巴细胞,增强疗效。

尽管LAK/IL-2治疗肿瘤的效果还不够理想,但比化疗、放疗毒副作用小,且能改善患者细胞免疫功能,增强机体自身抗病能力,对于肿瘤治疗是极其有利的。近年来不少学者探索将LAK/IL-2与化疗、放疗或其他免疫增强剂联合综合治疗,取得较好效果。