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黄药子(Dioscorea bulbiferaL. )原名黄独,始载于《唐本草》。《本草图经》名黄药子,《日华子本草》名黄药,《开宝本草》名黄药根,《本草纲目》名大苦、木药子[1]。《湖南药物志》名毛肾子、毛睾丸、牛卵子、野脚板薯[2]。本品为薯蓣科多年生草质缠绕藤本植物黄独的地下块茎。其性平,味苦、咸,有毒。具有化痰散结、解毒消肿、凉血止血功能。主治瘿瘤瘰疬、无名肿毒、咳喘气逆、癌症肿瘤等病症。近年来,国内外对黄药子的化学成分、药理作用、不良反应及毒性等方面进行了大量实验研究,现综述如下。

1　化学成分研究　

1.1　皂苷　MARKER等[3]报道墨西哥产黄药子的块茎含薯蓣 [收稿日期]　2008-05-08 [基金项目]　*湖北省中药生物技术重点实验室开放基金资助项目(基金编号: 20060204)。 [作者简介]　张海谋(1973-),男,湖北武汉人,副教授,主要从事毒理学和环境微生物学研究。电话: 027-88666081, E-mai:l haimou@ hubu. edu. cn。皂苷元0. 45%,约莫皂苷元0. 02%和克里托皂苷元0. 03%。巴西样品的珠芽中含皂苷元5. 77%,云南师宗样品含皂苷元1. 69%。楚雄、丽江、蒙自、车里样品含量甚微[4]。李石生等[5]对黄药子块茎醇提物中的甾体类成分进行研究,分离得到薯蓣皂苷元、β-谷甾醇、豆甾醇、胡萝卜苷、薯蓣次苷元甲、箭根薯皂苷等6种甾体类成分。

1.2　二萜内酯　从野生黄药子中得到8种去甲基呋喃二萜内酯,命名为Diosbulbin A-H,确定了其中A、B、C和G的立体结构,并得到2种苷类衍生物Diosbulbinosides D、F[6]。 YOSHUTERU等[7]从黄药子中分离出Diosbulbinosides D、F,并且确定了结构。而且还定出了Diosbulbin E、H的结构[8]。D. bulbiferavar. sativa中除得到Diosbulbin D外,还分离到8- epidiosbulbin E acetate[9]。目前,国内对黄独素的结构研究仅限于对国外所定结构的验证。福州军区军事医学研究所进行黄独素乙的分离和鉴定,验证了国外报道的Diosbulbin B[10]。

1.3　黄酮和蒽醌类　李石生等[11]对黄药子的脂溶性色素成分进行研究,分离得到3种有色成分,鉴定为3, 7-二甲基-5, 4 '-二 ·490·Herald ofMedicineVol·28 No·4 April2009羟基黄酮、3, 7-二甲氧基-5, 3,' 4 '-三羟基黄酮和大黄素。

1.4　其他成分　从印度产的黄药子中分离到D-山梨醇、2, 4, 6, 7-四羟基-9, 10-二氢菲和2, 4, 5, 6-四羟基菲[6]。此外从其块茎中还分离得到儿茶素等。经理化分析,黄药子半干燥块茎还含有皂苷、鞣质以及糖类,其中蔗糖22. 5%、还原糖0. 69%、淀粉2. 5%。黄药子中还含有一些微量元素:铁154. 8μg·g-1, 锰11. 3μg·g-1,镍25. 6μg·g-1,锌20. 5μg·g-1 [4]。

2　药理作用研究　

2.1　抗病毒作用　黄药子乙醇浸膏浓度为0. 017 ~ 0. 034 mg·mL-1时,在直接和间接抑制病毒实验中均能杀死 DNA病毒,抑制RNA病毒的转录。通过黄药子乙醇浸膏的不同提取部分I(丁醇部分,皂苷类), F(乙酸乙酯部分,黄酮类), G(丙酮部分,酚酸类),D(乙醚部分,香豆素类)的抑杀病毒试验,发现D、G提取物对柯萨奇B组I-VI型病毒的抑制效果不如I、F好。而对于单纯疱疹I型病毒效果基本相同。而且杀灭病毒后,细胞仍能继续传代[12]。

2.2　抗菌作用　胡振英等[13]实验发现黄药子有机溶剂提取物对乳房炎链球菌、鸡沙门菌、牛金黄色葡萄球菌、肺炎克雷白杆菌等均有不同程度的抑制作用,其中黄药子乙酸乙酯和丙酮提取物的抑菌效果较显著。另外,ADELEY等[14]从黄药子中提取分离出来的二氢薯蓣碱(dihydrodioscorine)在0. 1%浓度时能抑制多种使植物致病的真菌生长。

2.3　抗肿瘤作用　黄药子在抗肿瘤方面临床应用广泛。目前,对黄药子抗肿瘤的效力有体内和体外研究。体外基础研究表明黄药子明显抑制肿瘤生长。GAO等[15]发现黄药子的乙醇 (75% )提取物能抑制佛波酯诱导的JB6小鼠表皮细胞癌变。他们提取分离得到的多种成分在软琼脂克隆形成实验中均有抑制肿瘤细胞形成作用。体内研究进一步证实黄药子有抗肿瘤作用,且存在一定的量效关系。TESTUYA[16]实验发现黄独素A、黄独素B及黄独素A 2-O-葡萄糖苷对小鼠S180实体瘤有明显抑制作用,黄独素A 2-O-葡萄糖苷、黄独素B、黄独素A的抑瘤率分别高达70. 50%, 57. 89%和50. 19%。陈晓莉等[17]通过极性较大的乙醇渗漏,减压提取得到黄药子醇提物(HYZ), 并检测到其50和100 mg·kg-1两个剂量组对小鼠H22(肝癌)、 S180(肉瘤)、EAC(腹腔积液癌)3种移植肿瘤有抑瘤作用,通过实验发现50和10 mg·kg-1对小鼠肝癌的抑制率分别为19. 5% 和36. 3%,对小鼠肉瘤的抑制率分别为24. 3%和31. 6%,HYZ 治疗小鼠腹腔积液癌能明显延长小鼠的生存天数。观察发现小鼠对照组平均存活17 d,给药组平均存活31. 6 d,表明黄药子确有一定的抗癌作用。喻泽兰等[18]实验结果表明,黄药子醚提取物和醇提取物均具有抑制肿瘤腹腔积液形成的作用,以醚提取物的作用最强。体内研究发现,醚提取物不仅具有杀伤腹腔积液中肿瘤细胞的作用,而且能促进肿瘤细胞退化,增加机体对肿瘤细胞的反应性,使肿瘤细胞表面结构发生变化,出现微绒毛倒伏、减少,甚至消失,而影响程度与剂量相关。

2.4　对甲状腺的影响　将含2% ~10%黄药子的饲料喂养正常大白鼠, 4周后对其体质量及甲状腺功能(基础代谢、甲状腺质量及其含碘量)均无影响。黄药子对硫氧嘧啶与磺胺吡啶等抗甲状腺药物所造成的甲状腺肿也无影响,而对0. 1%硫氰酸钾造成的轻度甲状腺肿有对抗作用,对缺碘食物所致甲状腺肿有一定的治疗作用,表现在肿大的甲状腺质量减轻、腺组织和血清蛋白结合碘增加。对大白鼠自发性甲状腺肿亦能改善,黄药子的此项治疗作用可能是其中含碘所致。从湘西购得的黄药子每千克含碘量14. 3 mg,若每例患者每日服黄药子约 6. 24 g,其中含碘约90μg,比正常日需量高,无疑会增加甲状腺聚碘,迅速合成甲状腺素,血中甲状腺素浓度增加,抑制垂体前叶分泌过多的促甲状腺素,肿大的甲状腺因之缩小[1]。

2.5　止血作用　用黄药子止血古已有之,如宋代《博济方》用黄药子、汉防己研细,小麦汤食后调服,治咯血不止;明代《医学纲目》七伤散以黄药子为主药,配以其他4味中药,治劳嗽吐血痰。目前止血机制尚不清楚,仅有动物实验证明在小鼠剪尾前 30 min,给小鼠腹腔注射黄药子流浸膏,可看到有止血作用。

2.6　抗炎作用　黄药子具有很好的抗炎作用,常用于盆腔炎、睾丸炎等炎症的治疗。临床药理试验[19]以黄药子和阿司匹林做大鼠角叉菜胶性足跖肿胀的抗炎作用对比,结果表明黄药子对急性、亚急性炎症均有抑制效果,其抗炎成分为黄药子乙素,在用量达到阿司匹林的1/4时,对亚急性炎症有显著的抑制作用。

2.7　其他作用　张信义[20]用黄药子粉末敷脐可治疗老年人前列腺肥大性尿滞留。日本有人[21]用黄药子降血糖,效果比较显著。黄药子还可以治疗慢性气管炎、百日咳、小儿顽固性哮喘、原发性血小板减少性紫癜、慢性粒细胞性白血病、睾丸炎、淋巴结结核、痢疾、乳腺增生、慢性宫颈炎、慢性盆腔炎、阴囊湿疹、卵巢囊肿、子宫肌瘤、乳腺癌、宫颈癌、肺癌等多种疾病[6, 22],可见黄药子药理功效极广。

3　不良反应与毒性研究　现代研究证实,黄药子对多种疾病具有独到的治疗作用, 但是其不良反应在临床也较为多见。黄药子中毒的患者,初期可见咽干口燥、恶心呕吐纳差、腹痛腹泻等消化系统体征,继而出现黄疸、转氨酶升高、肝功能异常,严重者还可以出现肝肿大、腹腔积液等中毒性肝炎的症状,甚至神志不清、呼吸困难、瞳孔缩小、心肌麻痹,直至危及生命[23]。胡振英等[13]用黄药子丙酮和乙酸乙酯提取物做急性毒性实验发现,高剂量组小鼠给药后30 min内出现烦躁、痉挛、打嗝,持续10 min至数小时,以后活动减少、呼吸急促、精神萎靡, 多数小鼠给药后48 h内死亡。经改良寇氏法计算,黄药子丙酮和乙酸乙酯提取物95%可信限的LD50分别为(7. 20±1. 84)和 (9. 22±2. 57)g·kg-1。宋崇顺等[24]对黄药子急性、亚急性和慢性毒性实验研究的结果表明,用200%黄药子水煎剂,小鼠腹腔给药LD50为25. 49 g·kg-1,口服给药LD50为79. 98 g·kg-1(按生药量计算)。

3.1　对肾脏的不良反应　黄药子对肾脏的损害需要较长时间才能表现出来,中毒肾脏病变主要为肾小管上皮细胞浊肿,管腔狭窄,蛋白管型[24]。苏　莉等[25]通过电镜观察发现,黄药子引起小鼠的肾小管上皮细胞肿胀,线粒体嵴肿胀,细胞器悬浮于肿胀的细胞质内,近端小管刷状缘不规则,部分肾小管上皮细胞坏死,细胞膜破裂,细胞器散落于肾小管管腔。肾小球结 ·491·医药导报2009年4月第28卷第4期构变化不明显。黄药子在经肾脏排泄过程中长期反复作用于肾组织,造成肾小管的损害。

3.2　对肝脏的不良反应　黄药子对肝脏的损害短时间内即可表现出来[24]。肉眼观肝脏肿大,呈不同程度的浅黄色,质较软。光镜下观察中毒死亡的小鼠,见散在性小灶坏死或较多小灶性坏死,肝细胞脂肪变性,肝细胞索排列紊乱,小叶中央区较小叶周围区损害严重。电镜下,肝细胞变性,大量糖原堆积,有空区,线粒体肿胀,基质密度变淡,嵴消失,粗面内质网数量减少, 糖原与脂滴增多。细胞核较正常[25]。

3.3　对胃肠的不良反应　中毒死亡小鼠胃肠高度胀气,胃肠血管充血。剪开胃壁时,可见胃幽门部有溃疡。光镜下见胃黏膜上皮浅层坏死[25]。

3.4　对甲状腺的不良反应　朱铭清[26]在实验中发现,用黄药子长期喂养正常小鼠,小鼠的甲状腺重量加大,滤泡直径变大, 腔内充满浓稠的胶质,滤泡上皮呈扁平状,核深染。与高碘所致的甲状腺肿极为相似,均属弥漫性胶质性甲状腺肿。

3.5　中毒机制　苏　莉等[25]通过亚急性黄药子中毒的实验病理学研究证实,黄药子对小鼠毒作用的靶器官为肝和肾,靶细胞为小鼠肝细胞和肾小管上皮细胞。中毒机制主要是:①对肝细胞的直接损伤,使细胞内参与物质代谢的酶(如G-6-P、SDH) 活性受抑制,致肝细胞物质代谢障碍;②对肾小管的直接损害, 进而引起肾功能的降低。

4　结束语　黄药子的药理作用十分广泛,临床应用前景广阔,具有很高的药用开发价值。尤其在病毒性疾病日益流行,而且难以控制,品种繁多的抗菌药物不断出现耐药性和抗药性,细菌感染性疾病发病率和病死率不断上升,真菌感染发病率大幅度增加的情况下,黄药子无疑是最有开发价值的中药材品种之一。另外,黄药子的抗癌效果也十分可靠,如果加强其化学成分的研究,明确疗效关系,则有希望成为高效低毒的抗癌药物。由此可见,黄药子的药用价值极高,用药范围有内科、外科、妇科、儿科等,用途广,市场开发潜力巨大。同时,黄药子有效成分与有毒成分难以分离、治疗量与中毒剂量之间没有明确的界定、药理机制仍未完全阐明等因素,毒性反应较为多见,因此应严格监控其不良反应,研究黄药子剂量、药效、毒性之间的关系。