本文作者：冯 慧 王 焱 严晓燕 赵 华 单位：解放军309医院旃坛寺门诊部
心功能不全，能通过多种机制引起或加重肾功能不全，反之亦然。由于心、肾两者之间存在交互作用，两者常常伴发。许多研究发现，心力衰竭患者同时患有肾功能不全的比率非常高，急性心力衰竭患者中，有30%有过肾功能不全的病史，21%血清肌酐浓度＞2.0mg/dl，9%血清肌酐浓度＞3.0mg/dl，只有17%的门诊心力衰竭患者肌酐清除率＞90ml/min［1］。而Foley等在一项研究中发现，慢性肾脏病患者中，约有30.7%患有心力衰竭1年以上，其中40%是以心力衰竭为初发疾病［2］。此外，在两者并存时，临床治疗常常顾此失彼，药物治疗效果往往不佳，导致了存在心脏病和肾脏病患者的病死率要远远高于罹患1种疾病患者。因此，研究心脏病和肾脏疾病之间内在的联系，即两者交互影响的病理机制就成为首要问题，只有阐明了这些病理机制，才能在此基础上制定合理的治疗方案，寻求有效的防治药物。
1心肾综合征的分型
Ronco等［3］根据心肾综合征的发生、发展将其分为5型，以区分急性或慢性、最初出现衰竭的是哪一个器官或在全身性疾病影响下心、肾都为始发器官。Ⅰ型为急性心肾综合征：心功能突然恶化引起的肾脏损伤，如急性心源性休克及急性心力衰竭发作；Ⅱ型为慢性心肾综合征：慢性心功能不全引起的进展性慢性肾脏病，例如慢性心力衰竭；Ⅲ型为急性肾心综合征：肾功能的突然恶化引起的急性心脏损害，如急性肾脏损伤或急性肾小球肾炎引起的心力衰竭、心律失常或心肌缺血；Ⅳ型为慢性肾心综合征：慢性肾脏疾病引起的心功能下降、心肌重建、舒张期功能障碍，增加了心血管疾病的危险，或其他，如慢性肾小球间质疾病引起的贫血的加重；Ⅴ型为继发性心肾综合征：全身性疾病引起的心脏和肾脏的功能障碍，如糖尿病和败血症等。
2心肾综合征的病理生理机制
根据心肾综合征分型的不同，从原发病到形成心肾综合征这一疾病状态的机制也不尽相同，但目前的研究发现，有几种病理生理机制在心肾功能的进行性恶化过程中发挥着重要作用，使心肾的交互影响陷入一种恶性循环之中：肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteronesys-tem，RAAS）激活、活性氧族/一氧化氮（reactiveoxygenspecies/nitricoxide，ROS/NO）失平衡、慢性炎症状态、交感神经系统激活。
2.1RAAS激活心功能不全时，心排血量和动脉灌注量下降，动脉压力感受器和肾内的感受器受到刺激，引起精氨酸加压素和肾内交感神经激活，球旁细胞释放肾素，激活了RAAS，RAAS反应暂时通过外周和肾脏血管收缩和水钠潴留维持充足的血容量和灌注压，但也同时直接或间接地引起了心脏和肾脏的损伤。水钠潴留和外周动脉收缩又可反过来加重心脏的负荷，从而进一步加重心功能不全，引起心排血量的逐渐下降；RAAS的激活使肾小动脉收缩，肾小球内高滤过压，肾组织缺氧，进而发生肾小球硬化和蛋白尿，使肾功能不断恶化［4］。同时，由此引起的心、肾组织缺氧、炎性反应、促纤维化等有害细胞因子释放，在结构上引起心室重构、心肌和肾脏组织纤维化，进而加重心、肾功能的损害［5］。从而引起肾血流和肾小球滤过率（glomerularfiltrationrate，GFR）的进一步降低，再进一步激活RAAS，于是形成了心、肾功能不断恶化的恶性循环。慢性肾脏病患者常伴发的容量超负荷、高血压、贫血等又可引起或加重心功能障碍，继而激活RAAS，引发上述一系列反应。
2.2ROS/NO失平衡氧化应激反应是慢性心力衰竭过程中的一个特征［6］。无论是原发心功能不全还是原发肾功能不全，均可引起RAAS系统的激活，从而引起血管紧张素Ⅱ（angiotensin-Ⅱ，AT-Ⅱ）增多。AT-Ⅱ在血管平滑肌细胞中、心肌细胞中和肾小管上皮细胞中均可激活NADPH氧化酶和NADH氧化酶，引起ROS生成增加［7］。ROS对活的组织有许多不良作用，可以加速细胞的老化、引起细胞凋亡、引起炎性反应，加速脏器的功能恶化。有研究证实，活性氧产生增多或抗氧化物质减少引起的氧化反应增强将导致收缩功能增强和内皮功能障碍、心肌细胞凋亡和坏死、心肌间质重构［8］。收缩功能增强和内皮功能障碍可直接引起肾脏功能损害，或通过激活RAAS进一步损害心脏和肾脏功能。
2.3慢性炎症状态炎性细胞激活后的确切作用尚不清楚，但心力衰竭和肾衰竭时均存在持续的慢性炎症状态。慢性肾功能不全和血清C反应蛋白水平的相关性对心肌梗死和患者死亡具有重要的预测价值。慢性肾功能不全时，循环血C反应蛋白和白细胞介素-18、白细胞介素-6、肿瘤坏死因AT-Ⅱ可以与AT1受体结合可以促进成纤维细胞分裂、合成胶原，并增加成纤维细胞生长因子的表达［9］。由此，AT-Ⅱ发挥了直接或间接的促纤维化作用，促进了心肾组织的损伤。此外，AT-Ⅱ还可以活化单核细胞，使其粘附性增强，并分泌肿瘤坏死因子等促炎性因子，还可以作用于平滑肌细胞，使其表达内皮缩血管肽，而内皮缩血管肽可以引起细胞间质内的纤维化。炎症也能加重心力衰竭，心力衰竭患者血浆和心肌肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6水平升高，且与病程一致。减轻炎症程度的治疗已被证实在患有早期心力衰竭的患者和同等条件的动物模型中都能改善血流动力学指标［10］。
2.4交感神经系统激活心力衰竭患者肾脏血流的减少可引起压力感受器介导的肾交感神经激活，肾上腺素能激素释放增加。在同时伴有肾功能不全时，肾脏对肾上腺素能激素的廓清也会降低。持续的交感激活可引起心室肌内的β肾上腺素受体尤其是β1受体减少，胞内肽-受体解偶联。有实验显示，双侧肾交感神经去除术后12个月，肾去甲肾上腺素分泌和肾素激活减少，全身血压下降［11］。由此可见肾交感神经激活的全身效应。此外，交感神经的激活可引起肾内血管管壁平滑肌细胞和动脉外膜成纤维细胞的增殖，从而降低肾血管的顺应性，加重肾组织的缺血缺氧；交感神经激活过度还可使心律稳定性降低、心律失常增加，同时影响脂质代谢，诱发RAAS激活、ROS物质生成增加和免疫系统激活。上述几种机制在心肾综合征的发生发展中具有非常广泛的联系，RAAS激活本身可以引起心肾功能的恶化，又可以通过继发的炎性反应、活性氧族的损伤及肾交感神经活性增高，引起心、肾组织的损伤和功能的恶化，炎性反应、活性氧族及交感神经过度兴奋可直接引起AT-Ⅱ的生成增加，对心肾组织结构和功能的影响又可再进一步激活RAAS，造成心肾功能的继续恶化。在对心肾组织结构和功能的影响方面，上述几种机制相互促进，交互作用，使患者的心肾功能处于不断恶化的恶性循环状态之中。其中，RAAS的激活作用最为确切，在几种机制之中似乎处于核心地位，但在心肾综合征的发生发展中，在哪一个时期哪一种机制起到主要作用，以及是否尚有其他的病理机制参与其中尚未明确，这也为心肾综合征的治疗带来了难以解决的问题。
3心肾综合征的治疗
心肾综合征难以治疗主要是由于心脏和肾脏对循环血容量的要求都非常高，调整循环血容量在一个合适的范围，使其既不会因过多而引起心功能失代偿，又不会因过少而引起肾血流灌注不足，是需要解决的首要问题。目前，尚缺乏大规模临床试验的证据来提供确定的心肾综合征治疗方案，可能有益的治疗：利尿药、血液净化、血管扩张药、ACEI和ARB、EPO、抗利尿激素阻滞药和腺苷阻滞药等。3.1利尿药是心力衰竭治疗时的常用药物，可有效地减轻心脏的负荷。合理地使用利尿药，如根据肾功能、收缩压等情况用缓慢地滴注代替注射襻利尿药，及联合应用利尿药，可以在减轻心脏负荷的同时，减轻利尿药抵抗的程度和肾功能的损伤［12］。但襻利尿药会激活RAAS，且会阻断肾小管的β-羟基固醇-类固醇脱氢酶-2，从而阻断皮质激素与盐皮质激素受体的结合。此外，不恰当使用利尿药，尤其是大剂量使用时，可引起血容量不足，神经内分泌激活等，从而提高心力衰竭和（或）肾衰竭患者的病死率［13］。
3.2血液净化只要血液净化时的液体交换速率不超过组织间液与血管内液的交换速率（约15ml/min），血液净化就不会引起RAAS激活，也就不会导致肾损伤［5］。血液净化可以清除掉体内多余的等渗液体，且在清除掉同样体积的液体情况下，血液超滤比利尿药引起的低渗性利尿能清除掉更多的钠，这对肾脏功能也具有保护作用。但血液净化治疗还需要大规模临床试验的数据来证明其远期的有效性和安全性。
3.3血管扩张药静脉滴注硝酸甘油或奈西立肽等血管扩张药可以显著降低中心静脉压、心室充盈压和全身血管阻力，降低心肌的氧耗，提高心排血量。但此类药物的应用必须有严格的监测条件，才能够保证精确控制药物静脉滴注的速率，速率过快会导致全身血压下降过快过大，引起一系列负反馈反应，如交感神经激活、心动过速和RAAS系统激活，从而引起心脏、肾脏损伤等不良后果。此外，使用硝酸盐制剂，短期内其耐受性会快速上升，且目前奈西立肽的对患者的肾脏功能是否有益尚无定论，其安全性和有益的剂量尚待临床试验的验证。
3.4ACEI和ARBACEI和ARB目前是治疗心力衰竭的重要药物之一。虽然在血容量过多的状态下，ACEI和ARB能够防止病理性的高灌注对肾小球滤过屏障的损伤，但在多数情况下，ACEI和ARB的应用会改变肾内的血流动力学，同时降低心排血量和肾脏灌注，最终导致GFR下降而引起肾脏损伤［12］。如果能严密地监测肾功能和血钾水平，在此基础上谨慎地使用ACEI和ARB，则在心肾综合征治疗中带来的益处将明显大于弊端［14］。
3.5EPO贫血在心肾综合征的发生发展中发挥着重要作用。心力衰竭和肾衰竭都能引起贫血，而贫血也能引起或加重心肾功能的恶化。EPO有抗细胞凋亡和抗炎症作用，且能介导新生血管形成，因此，似乎EPO的治疗会改善心肾综合征。但在使用EPO治疗使患者血红蛋白达到较高水平后，脑卒中和血栓形成等不良事件的风险增加了［15］，但也有实验证实，EPO的治疗改善了心脏功能、降低了左心室、心力衰竭和肾衰竭患者的脑钠肽水平。因此，EPO的治疗作用及血红蛋白的控制目标还不确切，有研究提示，似乎血红蛋白水平控制在11g/dL左右为佳。
3.6抗利尿激素阻滞药和腺苷阻滞药有研究证实，使用抗利尿激素阻滞药治疗在短期内能有效减轻体重、增加尿量、提高血钠浓度，但长期治疗效果尚不确切，且多半不会减轻病情［12］。腺苷阻滞药有利于改善血流灌注和促进钠盐排泄，在与襻利尿药合用时，可以提高利尿药的利尿效率，能够有效防止充血引起的急性肾损伤和不合理应用利尿药引起的肾功能损害［12］。
4尚未解决的问题
如前所述，心肾综合征是在心和（或）肾功能因原发或继发原因出现异常后机体通过不断激活RAAS、交感神经系统等调节机制，以代偿心和（或）肾的功能异常，维持有效的血容量和器官灌注，却引发了RAAS、交感神经系统的过度激活，以及炎性反应、ROS/NO失平衡，这几种病理机制在失代偿的心肾功能下又交互影响，相互促进，使心肾功能步入不断恶化的恶性循环之中。在发生发展过程中，RAAS的激活起着确定的作用［16］，但何种机制在何时期处于主导地位仍不明确。因此，目前缺乏针对心肾综合征早期防治的临床资料，而心肾综合征一旦形成，治疗时就充满矛盾，目前大都采用经验治疗。利用利尿药治疗心力衰竭，会引起血容量不足、RAAS进一步激活和对肾功能的直接损害；血管扩张剂需严密监测，且安全性和最佳剂量尚有待研究；ACEI和ARB也易引起GFR下降、肾功能受损；血液净化、EPO、抗利尿激素拮抗剂和腺苷拮抗剂的疗效也有待进一步临床试验的证实。事实上，目前尚没有直接改善心肾综合征患者肾脏功能的药物。此外，心肾综合征的基础研究也处于起步阶段，动物模型也不成熟。
5展望
由于心肾综合征治疗难度大，预后差，早期诊断和早期干预治疗就显得至关重要。诊断方面，经典的心肾损伤的标记（如肌钙蛋白、血肌酐）出现异常时，心肾往往已经出现不可逆的损伤。目前已发现NGAL、胱蛋白酶抑制药C可以提示早期肾损伤，均早于血肌酐出现异常；此外，已有研究证明，髓过氧化物酶和肿瘤坏死因子、白细胞介素-1、白细胞介素-6等细胞因子对心肾综合征有早期诊断意义，早期诊断心肾损害的高灵敏度、高特异性指标目前也正处于研究阶段。早期干预治疗方面，近年有许多研究证实，他汀类药物可通过降脂作用及降脂以外的清除自由基、抑制自由基的产生、抗炎症、抗血栓和抗氧化作用、改善受损的内皮功能、抑制神经体液系统活性，抗心肌肥厚，改善心力衰竭患者的心室功能和临床症状［17］。此外，还可以通过抗炎、抗纤维化对肾脏的保护作用、降低晚期肾病患者的冠心病发病率和病死率、保护肾小球，延缓肾小球疾病的进展、保护肾小管、减轻肾移植的排异反应等［18］。鉴于他汀类药物对心肾综合征发生发展过程中的4种可能的病理机制：RAAS激活、ROS/NO失平衡、慢性炎症状态、交感神经系统激活都具有一定的作用，因此，理论上是早期干预防治心肾综合征的较为理想的药物。但目前他汀类药物的研究基本没有涉及心脏、肾脏的同时保护作用，因此，他汀类药物防治心肾综合征的有效性和治疗时机尚有待进一步的基础实验和临床试验的验证。
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