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双歧杆菌抗肿瘤机理研究的现状与展望重庆医科大学检验系重庆630046孙琦张德纯双歧杆菌是一属革兰氏阳性无芽胞厌氧杆菌。是人和动物肠道的主要正常菌群之一。

它具有很多重要功能：与其他厌氧菌一起形成肠道的生物屏障，阻止致病菌和条件致病菌的入侵，合成、释放多种酶类、维生素，促进营养物质的吸收，营养宿主，尤其引入注目的是该菌还具有抗肿瘤的作用。各国学者为此进行了大量研究。但总的来说，其抗肿瘤机理尚不清楚。本文仅对双歧杆菌抗肿瘤的可能机理综述如下。

杆菌对小鼠腹腔移植的淋巴细胞腹水瘤的抑制作用。发现在瘤细胞移植前或移植之后应用均能明显抑制瘤细胞的生长，表现为荷瘤小鼠存活时间延长，存活率提高。

抗肿瘤作用双歧杆菌能够抑制肿瘤的发生等发现悉生小鼠和普通小鼠的肝癌发生率比无菌小鼠高，与大肠杆菌、粪链球菌和副腐烂梭菌任何一种肠道联合的小鼠。肝肿瘤发生率达百分之百。这说明肠道细菌有促进肝癌发生的作用。而双歧杆菌能在悉生C}/He小鼠体内拮抗上述细菌的促痛作用，抑癌率达等（1978）用3一甲基胆慈诱导BABL/C小鼠为动物模型，对婴儿双歧杆菌的抗肿瘤活性做了探讨，将瘤细胞与双歧杆菌混合同时接种动物，则大部分动物不出现肿瘤生长，进一步实验还证明死菌与活菌有相同效果。Reddy}']等报告了长双歧杆菌对突变诱发大鼠肿瘤的保护作用。他们用杂环胺类物质2一氮荃一3甲荃亚胺偶氮（（4，5一f）喳琳（2一Amino一3一methylimioazo （4, 5一f ] quino-line, IQ为突变剂。添加长双歧杆菌能显著抑制IQ诱发的结肠窟（10000抑制）和肝疮（8000抑制）的发生率双歧杆菌对已形成的肿瘤也有抑制作用大量实验表明，运用双歧杆菌治疗的荷瘤小鼠普通存活期延长，存活率提高，癌重显著低于对照组。康白〔。报告青春双歧杆菌DM8504对小鼠所荷H。肿瘤有抑制作用。实验组平均瘤重为83. 4克，对照组490. 3克，两组有非常显著差异（（P<0. 0l）。孔宪寿等研究了分叉双歧2抗肿瘤机理双歧杆菌的抗肿瘤作用的机理，目前尚不清楚Cs].根据已有的资料，其机理可能有以下几方面。

增强人体免疫功能肠道中定植双歧杆菌相当于自然自动免疫，有类似抗原刺激作用，能增强和调动机体的免疫机能〔s], Mizutani}}]等的实验表明，无菌动物胃肠道灌注长双歧杆菌，2-4周从小鼠体内器官如肠系膜淋巴结、肝、肾中分离出长双歧杆菌IgA抗体和针对长双歧杆菌的免疫反应，说明肠道中的双歧杆菌能易位进入其它器官，被单核吞噬细胞吞噬，从而激活单核吞噬细胞。

单核吞噬细胞系统包括血液中的单核细胞和组织中的巨噬细胞，具有吞噬消化，抗原提呈，分泌细胞因子等功能，参与免疫应答、免疫调节，在机体的特异性和非特异性免疫中均发挥作用。吞噬细胞平时活性较低，一旦被激活后则可表现出消化能力、吞噬功能明显增加。俞晓进C6]等发现注射婴儿双歧杆菌和青春双歧杆菌后小鼠腹腔巨噬细胞酸性磷酸酶含量增加，吞噬鸡红细胞的吞噬率及吞噬指数增加，以婴儿双歧杆菌为启动剂可从DBA/2小鼠体内诱生肿瘤坏死因子（tumor necrosis fac-toz,TNF）。而TNF主要来源于被激活的单核吞噬细胞，具有破坏肿瘤、抗感染、免疫调节等功能。Kadooka研究证明长双歧杆菌能增加小鼠腹腔细胞荀萄糖的消耗，同时腹腔渗出细胞破坏YAC-1肿瘤细胞的能力加强。段伟力〔观察到双歧杆菌激活的腹腔渗出细胞表面积增大，细胞皱褶增多，杀瘤活性增强，而且被激活的细胞在体外具有直接杀瘤作用。以上事实中国徽生态学杂志1997年第9卷第3期充分说明双歧杆菌激活单核—巨噬细胞是其发挥抗肿瘤作用的重要机制。双歧杆菌还能使正常小鼠和荷瘤小鼠脚腺细胞和脾细胞对Con A刺激的增殖反应明显加强。

双歧杆菌能非特异性增强肿瘤局部免疫反应Cs].这对机体抗肿瘤具有重要意义。王跃等研究了婴儿双歧杆菌对小鼠皮下移植肉瘤180（S1}）的抑制作用，发现无论在Sla。移植前或移植后经皮下注射，均能明显抑制皮下移植S1，的增长，并使带瘤鼠存活期延长。病理检查可见实验组肿瘤坏死明显，肿瘤周围有大量炎症细胞浸润。许多具有抗肿瘤作用的细菌制剂能够非特异性增强肿瘤局部的免疫反应，吸引大量炎症细胞到肿瘤局部，然后激活这些细胞，从而导致局部的肿瘤死亡。

双歧杆菌还能改善肿瘤病人T淋巴细胞亚群的分布，提高机体细胞免疫功能。各种癌症患者的T细胞亚群百分率明显低于健康人，特别是T:和T。的下降更为明显CD）。研究表明肺癌患者外周血淋巴细胞亚群的比例失调（lo],孙志广C11]等发现30例肺癌病人外周血OKT广，OKT才，OKT才及T才/T才比值明显低于正常组，服用丽珠肠乐（双歧杆菌活菌制剂）后，丽珠肠乐组OKT才，OKT才，OKT才均明显高于单纯化疗组。史俊华用耐氧双歧杆菌治疗荷H}z肿瘤的小鼠，发现该菌能使小鼠的Th/Ts比值恢复另外，双歧杆菌能促进红细胞的免疫功能，进而达到抗肿瘤的作用。长期以来，人们一直认为红细胞仅仅是一种携氧工具，但近年来研究发现红细胞不仅具有提呈抗原、增强T细胞依赖性反应，促进T细胞产生干扰素及表达IL - 2受体等功能，还能免疫粘附各种肿瘤细胞az].肿瘤细胞在血循环中可以旁路激活补体，粘附C,},C,}，而红细胞的CR1（I型补体受体，主要配体为补体成分C,}）可粘附C,} ,q、，并激活红细胞膜中的过氧化酶等活性杀伤癌细胞。Siegel证实肿瘤病人的红细胞花环形成率明显低于健康人。史俊华〔13]等研究了青春双歧杆菌对肿瘤免疫花环的促进作用，发现接种了双歧杆菌的荷瘤小鼠的肿瘤红细胞花环形成率比对照组高得多，二者有显著差别。花环的形成不受肿瘤细胞年龄严格限制。他认为可能的机理是双歧杆菌从旁路途径激活补体，促进红细胞膜上C}受体的活性。减少肠内致癌物的形成肠道正常菌群有致癌和抑癌的双重作用。

动物实验证明结肠菌群有好几种代谢酶在介导产生某些诱变性或致癌性物质的反应中起一定的作用〔1u.第一，7。一脱轻基酶一级胆汁酸在7a一脱经基酶的作用下转化为二级胆汁酸—石胆酸和脱氧胆酸，用Ame:试验证明二者是一种辅助诱变物。胆汁酸具有潜在的致癌活性。它的化学结构与致癌的多环芳香烃相似，人肠道菌群能将类固醉环引发部分的芳香化作用，经一系列化学反应转化为三甲基胆葱。第二，细菌的硝基还原酶、偶氮还原酶和p一葡萄糖醛酸酶。这类酶具有将前致癌物转变为致癌物的潜在功能。前致癌剂1,2—二甲基麟（1,2一dimethyhydrazia , DMH）经肝脏代谢后，在肠道细菌酶p一菊萄糖昔酸酶作用下，代谢成致癌物氧化甲基偶氮甲醉，而使结肠粘膜上皮发生癌变。肠道细菌作用于蛋白质生成各种色氮酸代谢产物、各种酚类、胺类、亚硝基化合物等也和致癌有关[as]o另一些情况下，肠道正常菌群又可抑制肿瘤的发生〔Z] , Balish E等<1977）在研究大鼠年龄、性别、肠道菌群与结肠癌发生的关系时发现无菌大鼠结肠对直接作用的致癌物较普通大鼠敏感，肿瘤的发生率高，潜伏期短，这提示肠道菌群能影响肿瘤诱生物的活性，降低肿瘤的发生率。双歧杆菌是人体肠道中的优势正常菌群，在改变栖生环境时具有抑癌作用。该菌能发酵糖类，产生乳酸，降低肠内pH值。有研究表明当pH<6时7。一脱经基酶活性受抑制，即石胆酸和脱氧胆酸生成减少Q幻。Mit-suoka}l}利用志愿者做了实验，让他们口服各种寡糖，多数寡糖在试管内和体内能刺激双歧杆菌的生长，并引起粪便pH,a_葡萄糖醛酸酶、偶氮还原酶减少。Tokyama等研究了服用短双歧杆菌对肠内细胞代谢活性的影响，同样发现粪便中的p一有萄糖醛酸酶的活性明显降低。Rowland与Grasso称亚硝荃二苯胺和亚硝基二甲胺在体外实验证明可被双歧杆菌分解Cts7.以上结果表明，双歧杆菌能降低细菌酶的活性，减少肠内致癌物的形成，从而降低发生肿瘤的危险性。Reddy等认为长双歧杆菌抑制突变剂IQ诱发大鼠肿瘤的可能机制是改变肠道徽生物群代射的生理条件，降低与胆酸降解的有关细菌的数量，进而7a-经化酶和次级胆汁酸的生成盈减少，B.使p一荀萄糖普酸等细菌酶活性降低，进而使IQ的活性致癌物在结肠内和吸收入血而达到体内器官的量减少。C.长双歧杆菌在肠内与IQ或其他突变剂结合，使之从粪便中清除抗突变作用致癌剂可诱导动物细胞突变而发生肿瘤。