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骨形态发生蛋白 7（BMP7）属于转化生长因子 - β（TGF- β）超家族的成员之一，最初在研究体内诱导骨与软骨形成的因子时发现[1]，对骨骼的胚胎发育和再生修复起重要作用。研究发现它还参与调节多种细胞的增殖、分化及凋亡的生物学过程。现就 BMP7 的生物学结构、信号传导机制以及与肿瘤的发生和转移的关系等方面的研究进展介绍如下。

BMPs家族成员分类BMPs 是结构类似的高度保守的功能蛋白质，依据氨基酸序列同源性分析分为 4 个亚组：（1）B M P 2 和 B M P 4（羧基端 7 个半胱氨酸残基序列9 2 % 相同）；（2 ）B M P 5 、B M P 6 和 B M P 7（8 9 %氨基酸序列相同）；（3）GDF5、6、7 ；（4）BMP3和 GDF10，共 15 个成员[2]。除 BMP1 以外，其他成员都有骨诱导和分化的作用[3]。该超家族对多数细胞的增殖、分化、凋亡以及胚胎发育、器官的形成起着重要的调节作用[4]。

BMP7分子结构人 B M P 7 基因定位于 2 号染色体，其 cDNA的编码区有1293个碱基[5]，编码的前体多肽产物由 431 个氨基酸组成，成熟的 BMP7 由前体多肽产物经酶水解后，两条 139 个氨基酸组成的多肽链经二硫键结合形成的同源二聚体糖蛋白组成，分子量约为 35000，其空间结构形似“手掌”[6]。BMP7的信号传导途径TGF-β超家族成员的受体均包括I型和II型两种受体，属于丝氨酸/苏氨酸激酶受体家族[7]，BMP7 受体也包括 I 型和 II 型两种受体，I 型受体包括 ActR I、BMPR-I A 和 BMPR-I B，II 型受体包括 ActR II、ActR II B 和 BMPR II。BMP7生物学效应是通过与 II 型受体结合，使 I 型受体发生磷酸化，该信号转导过程中也涉及TGF-β信号转导中的转录因子 S m a d s ，包括受体调节性S m a d s （S m a d l ，S m a d 5 ），共同作用性 S m a d（Smad4）以及抑制性 Smad（Smad6）。磷酸化的I型受体作用于Smadl或 Smad5羧基端末端的2个丝氨酸，使之磷酸化，随后 Smadl 或 Smad5 再与Smad4 结合成复合体，移位到细胞核内，再作用于特定基因的启动子，引起相应生物学效应。活化的 I 型受体还可与抑制性 Smad（Smad6）相结合，对下游的信号传导进行负性调控[8]。BMP-7的内源性拮抗物有noggin、follistatin、gremlin，它们能与 BMP-7 结合而抑制其作用。BMP7与肿瘤的关系BMPs 家族除了在骨骼的生长发育、脊柱的形成过程中起重要的作用外，越来越多的研究显示其在肿瘤细胞生长的过程中既有促进作用也有抑制作用[9]，这种双向作用主要是因为BMPs信号传导途径中复杂的相互影响以及组织特异性的差异。BMP7显著表达于多种上皮细胞性肿瘤中，如乳腺癌、原发性黑色素瘤、前列腺癌和甲状腺癌等。Alarmo等[10]研究22种乳腺癌细胞株和146例原发性乳腺癌患者时发现 BMP7 基因显著表达于原发性乳腺癌细胞中，而在乳腺癌细胞的各亚型中差异性不显著，因此推测 BMP7 在乳腺癌的发生、发展中起到一定的作用。随后他们在研究 22种乳腺癌细胞株中 B M P s 的表达水平时发现，BMP4 和 BMP7 表达水平明显高于其他成员，而BMPs 的受体表达水平一致，因此推测 BMP4 和BMP7 在乳腺癌发生、发展的 BMPs 信号传导途径中起主要作用[11]。Yan 等[12]认为 BMP7 是 P53家族的靶基因，并能调节与 P53 生理水平相关的·综述·骨形态发生蛋白 7 与肿瘤关系的研究进展迮仁浩 杨述华作者单位：430022 武汉，华中科技大学附属协和医院骨科·306·中国骨肿瘤骨病2008年10月第7卷第5期 Chin J Bone Tumor & Bone Disease, October 2008, Vol 7, No.5细胞存活能力，他们在对比 P53 基因缺陷型的乳腺癌细胞和野生型 P53 的乳腺癌细胞时发现，在P53 基因缺陷型乳腺癌细胞中敲除 BMP7 基因能显著抑制细胞繁殖，分化抑制因子受 BMP7和 P53基因家族调节，因此推测通过定向抑制 BMP7 基因的表达以减少 BMP7 信号途径能使 P53 突变型乳腺癌患者从中受益。

Rothhammer等[13]研究9种黑色素瘤细胞株发现，BMP4 和 BMP7 基因显著表达于恶性黑色素瘤细胞中，而在正常的痣中很少表达，提出 BMP7可促进恶性黑色素瘤细胞的生长并且能增强其侵袭性。他们在此后的研究中进一步提出 BMP7 基因的高度表达能诱导恶性黑色素瘤的发生、促进转移，并预示着复发时间更短的可能性[ 1 4 ]。但Notting 等[15]的研究指出 BMP7 很少表达在恶性葡萄膜黑色素瘤，而在正常黑素细胞中却有明显表达，将转染了 BMP7 基因的 OCM-1 黑色素瘤细胞接种到裸鼠的眼前房可以明显抑制肿瘤的生长。Yang 等[16]研究指出 BMP7 基因在不同前列腺癌细胞株中的表达情况不一致，但 BMP7 与受体结合通过 Smad 信号途径都能抑制前列腺癌细胞凋亡，而此凋亡过程的调控与凋亡前体蛋白和抗凋亡蛋白关联不大。随后他们报道了 BMP7 能增强存活素的活性，影响 Smad和 c-Jun氨基端激酶（JNK）活性，减少前列腺癌细胞的凋亡，而JNK 抑制因子能够中断 BMP7 抑制凋亡的作用，从而认为 JNK 信号途径是 BMP7 基因抑制肿瘤细胞的另一种重要途径[17]。Doak 等[18]研究指出，BMP7 广泛表达于前列腺癌细胞中，而较少表达于高分化前列腺肿瘤和良性前列腺组织，因此推测 BMP7 基因与前列腺恶性肿瘤的发生、发展以及侵袭性密切相关。Motoyama 等[19]

在研究 65 例结肠直肠癌患者和正常结肠直肠组织中 BMP7 基因和蛋白表达水平时发现，BMP7 显著表达于结肠直肠癌病例中，并且表达的强度与肿瘤侵犯的深度以及由肿瘤引起的死亡关系非常密切，因此认为 BMP7 基因表达是结肠直肠癌患者一个非常有用的预后信号。

BMP7与肿瘤骨转移的关系在骨的微环境中，肿瘤细胞与骨细胞相互作用，破坏了正常骨的重建，引起成骨或溶骨性改变，这种不平衡性改变可导致病理性骨折、骨源性疼痛、脊髓受压以及高钙血症等。肿瘤发生骨转 移 也 与 原 发 肿 瘤 表 达 产 物 如 趋 化 因 子 受 体（CXCR4）、金属蛋白酶（MMPs）等有关，这些细胞因子促进肿瘤从原发灶向骨组织侵袭[20]。肿瘤从原发灶向骨组织侵袭的第一步是上皮细胞向间质细胞的转变（EMT），这种转变正常应仅出现在胚胎发育期。TGF- β与多种溶骨因子相互作用，引起溶骨性吸收的恶性循环，而 TGF- β在其中起着主要的作用；更有研究表明 TGF- β能够直接作用于肿瘤的原发灶，促进肿瘤的骨转移[20,21]。Buijs等[22]

研究指出，在前列腺癌中，BMP7 能反作用TGF- β信号途径，并能抑制前列腺癌的溶骨性转移。他们的实验进一步显示，BMP7 是通过抑制由 T G F - β诱导产生的荧光素酶活性而阻止TGF- β信号途径，系统给予 BMP7 治疗，能明显抑制前列腺癌来源的微小骨转移灶的生长。这种结论与其他肿瘤源性的骨转移的结果一致，通过阻断TGF-β信号途径能够减少乳腺癌、恶性黑色素瘤的骨转移[23,24]。