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胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是指胃十二指肠内容物反流入食管,对食管黏膜刺激或造成损伤,从而引起的临床症状(烧心,反酸、胸痛、咳嗽等)或食管炎症,临床上可以表现为内镜阳性GERD,即内镜下具有食管黏膜破损、糜烂、溃疡等形成,也即是反流性食管炎(refluxesophagitis,RE),也可以表现为内镜阴性GERD,即内镜下无糜烂性食管炎表现(non-erosive reflux dis-ease,NERD),广义的GERD还包括系统性硬化症、妊娠等引起的继发性GERD。GERD在西方国家为常见病,流行病学显示1年中约有50%的人可以出现某种反流症状[1],在我国也日益引起重视,潘国宗等[2]利用整群随机分层调查京沪两地结果显示,GERD发病率为5.77%,RE为1.92%,王进海等[3]

采用分层多级整群随机抽样问卷方法对西安市城乡常住人口共2 532人进行调查,GERD发病率为3.87%,RE为2.4%。

GERD的发病机制很多,主要有:下食管括约肌(lower esophageal sphincter,LES)压力低下,不适当的一过性下食管括约肌松弛(transient loweresophageal sphincter relaxation,TLESR),胃排空延迟,腹内压增高;食管体部蠕动缺乏或低下,酸碱清除时间延长。GERD的治疗目的是缓解症状,预防并治疗并发症,提高生活质量,防止胃食管反流的复发。治疗的原则是改善抗反流屏障,减少胃食管反流,增强食管的清除能力,降低反流液的酸碱度,保护食管黏膜,增强食管黏膜的抵抗力。

1　一般内科治疗非药物治疗应当是GERD患者治疗过程中的第一步而且应当贯穿整个治疗过程。

1.1　改变生活习惯　避免因为体位改变引起反流,餐后不宜马上平卧,睡前3h勿进饮食,休息时可抬高床头10~20cm,以减轻夜间反流;腰带不宜过紧,大便保持通畅,可以降低腹内压;少食多餐,戒烟酒,忌食延迟胃排空或刺激酸分泌的食物,如酒精类饮料、巧克力、咖啡、糖果、薄荷等,产气饮料不宜饮用。改善饮食,减轻体重。

1.2　避免某些药物　病情允许的情况下,尽量不服用可以引起食管蠕动减少、LES压力降低、延缓胃排空的药物,如抗胆碱能药物阿托品,部分钙通道阻滞剂如维拉帕米等。

1.3　改善情绪　健康情绪的维持对缓解患者症状有一定帮助。

这些方式在理论上是可行的,但支持证据并不多,甚至有人提出了质疑[4],临床应根据患者的实际情况加以选择。

2　药物治疗

2.1　抑酸剂　GERD的药物治疗基础主要是抑酸。食管炎的愈合、GERD症状的缓解和24h胃内pH>4.0的时间百分比显著相关,实际上,食管内酸暴露量和胃内pH控制程度负相关,Hunt[5]指出食管内pH<4.0与食管黏膜的损伤直接相关。该类药物主要是通过抑制胃酸分泌,减少反流物的酸度,降低胃蛋白酶的活性,从而缓解症状,促进受损食管黏膜的修复;此外,胃内碱化也可以促进胃泌素的释放,有可能升高LES压力[6]。目前常用的抑酸剂是H2受体拮抗剂(H2-receptor antagonists,H2RAs)及质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs)。

H2RAs是最初能有效治疗GERD的药物,主要机制为与组胺竞争壁细胞上的H2受体,减少胃酸分泌,目前有3代H2RAs应用于临床,西米替丁为第1代,常用剂量为800mg bid,雷尼替丁为第2代,剂量为150mg bid,第3代为法莫替丁、尼扎替丁,剂量分别为40mg bid,150mg bid。该类药物经肝脏代谢,由肾脏排出体外,可能的不良反应有白细胞减少,肝功异常,男性功能障碍[仅第一代有此副作用]和困倦、定向障碍、幻觉等精神症状。标准剂量的H2RAs在应用8周后,可以使40%~60%的患者症状缓解,食管炎症愈合[7],提高药物剂量并不能提高疗效[8]。国内尽管有报道西米替丁治疗GERD的有效率可以达到90%,痊愈76.6%,但是实际上由于例数少,干预因素多,可信性不高[9];H2RAs由于其价格适中,不良反应小,对轻中度GERD特别是NERD能有效治疗,因而尚能适应我国国情;但是由于其主要抑制空腹酸分泌和夜间酸分泌,对进餐后酸分泌抑制作用弱,抑酸疗效不如PPI,需要频繁服用,国外已不把它作为主要用药。

PPIs主要作用于壁细胞H+-K+ATP泵,抑制胃酸分泌的最后一步,其抑酸作用强于H2RAs,在国外已经取代H2RAs和动力药物成为一线药物,奥美拉唑、兰索拉唑,泮托拉唑及雷贝拉唑是最常用的PPIs,这4种药物在24h内控制胃内pH效果相同[10]。国内王菊梅等[11]对44例GERD患者分组应用奥美拉唑20mg qd和雷尼替丁150mg bid,治疗4周,发现症状缓解及炎症愈合前者均明显优于后者。Richter等[12]则证实了兰索拉唑的疗效优于雷尼替丁。Caro等[13]对59篇随机对照试验进行分析,所有的PPIs疗效均优于雷尼替丁;PPIs在标准剂量(奥美拉唑20mg,兰索拉唑30mg,泮托拉唑40mg,雷贝拉唑20mg,均为qd)无论短期治疗或长期维持,均可在80%~90%的患者中达到糜烂愈合,症状缓解[13~16];相同剂量的PPI制剂也可以使80%~90%的GERD患者维持炎症愈合、症状缓解1年以上[17]。经过对文献的系统分析,认为4种药物在GERD症状(烧心)的控制、炎症的愈合以及减少复发方面,效果是相同的[13]。

PPIs的最新进展是埃索美拉唑的应用,埃索美拉唑是奥美拉唑的S型异构体,是第1个应用于治疗酸相关疾病的光学异构体,其抑酸机制类似于奥美拉唑,但其代谢途径主要经由CYP3A4途径,较少通过CYP2C19途径[18],因此其口服后首过效应小,生物利用度高,血药浓度高而且持续时间长,患者个体差异少,在推荐剂量(40mg)下,其比奥美拉唑(20mg)[19]、兰索拉唑(30mg)[20]、泮托拉唑(40mg)[21]以及雷贝拉唑(20mg)[22]更能有效持续的控制24h胃内酸度;即使埃索美拉唑剂量减半或奥美拉唑剂量达到40mg,抑酸效果仍有明显差异[19,23],Lind等[19]对36例GERD患者分别应用埃索美拉唑20mg,40mg,奥美拉唑20mg治疗5d,d5进行24h胃内pH值监测,结果显示,三者维持pH>4的时间分别为12.7,16.8和10.5h,差异具有显著性(P<0.01和P<0.001);R hss等[23]对115例GERD患者分别应用埃索美拉唑40mg和奥美拉唑40mg共5d,在d1及d5监测24h胃内pH值,d1两者pH>4的时间百分比分别为48.6%和40.6%,d5分别为68.4%和62.0%,差异具有显著性(P<0.01),其他方面的比较如24h胃内pH中位数、pH>3的时间百分比,均是埃索美拉唑优于奥美拉唑。由于GERD的症状及食管损伤的程度同食管内酸暴露的程度及时间相关,因此理论上埃索美拉唑的疗效就应该优于其他PPIs,这在临床中已经得到证明。Kahrilas等[24]进行了多中心,随机、双盲对照临床观察,对1 960例内镜证实的RE患者(分级A到D级)应用埃索美拉唑40mg(654例)、20mg(656例),以及奥美拉唑20mg(650例)进行治疗,在第8周患者的愈合率分别为94.1%,89.9%和86.9%,差异具有显著性,患者症状的持续完全缓解也是前者优于后者。